Korai agyi mikrokeringési zavar hipertóniában: az endothelium és az interneuronok célkeresztben
Egy, a Neuron folyóiratban megjelent preklinikai vizsgálat kimutatta, hogy az angiotenzin-mediált hipertónia néhány napon belül sejtszintű károsodást idéz elő az agyi mikrokeringésben, az interneuronokban és a fehérállományban, jóval azelőtt, hogy a vérnyomásértékek tartós emelkedése és a kognitív tünetek megjelennének. A Weill Cornell Medicine kutatói szerint a vérnyomáscsökkentés önmagában nem feltétlenül elég a kognitív hanyatlás kivédéséhez, ezért célzott, agyprotektív stratégiákra is szükség lehet.
A hipertónia és a kognitív hanyatlás kapcsolata
Epidemiológiai adatok alapján a hipertóniás betegek kognitív zavar kialakulásának kockázata mintegy 1,2–1,5-szörös a normotenzív személyekhez képest, ugyanakkor a standard antihipertenzív kezelés csak korlátozottan javítja a kognitív kimeneteleket. Ez arra utal, hogy az agyi érrendszeri és idegsejt-károsodás részben a vérnyomástól független mechanizmusok következménye, illetve már a manifeszt hipertónia előtt megindul.
A mostani vizsgálat célja az volt, hogy sejttípus-specifikus, molekuláris szinten azonosítsa azokat a korai elváltozásokat, amelyek a későbbi vaszkuláris kognitív zavar és az Alzheimer-kór patogenezisében szerepet játszhatnak.
Kísérletes modell és módszertan
A kutatók egérmodellben, angiotenzin alapú hipertóniaindukciót alkalmaztak, amely jól utánozza az emberi esszenciális hipertóniához kapcsolódó patofiziológiai folyamatokat. A vizsgálat két időpontban elemezte az agyi válaszokat: 3 nappal az angiotenzin-expozíció után (amikor a vérnyomás még nem emelkedett tartósan) és 42 nap elteltével (magas vérnyomással és igazolható kognitív deficittel).
Fejlett egysejt-szintű génexpressziós technikákat alkalmaztak annak feltérképezésére, hogy az egyes agyi sejttípusok milyen transzkriptomikai mintázatváltozásokkal reagálnak a hipertónia korai szakaszában.
Korai ér- és gátkárosodás: endothelium és vér–agy gát
Már a 3. napon kifejezett génexpressziós eltolódás jelentkezett az endotélsejtekben, amelyek a kis agyi erek belső felszínét borítják. Az endotélsejtekben a csökkent energia-anyagcsere, a sejtszeneszcencia-markerek fokozott expressziója és a gyorsult érfali öregedés jelei voltak kimutathatók.
A vizsgálat egyidejűleg a vér–agy gát integritásának korai gyengülését is dokumentálta, ami a tápanyagok szabályozott bejutását és a potenciálisan káros anyagok kiszűrését veszélyezteti. E gátfunkció-zavar feltételezhetően kulcsszerepet játszik abban, hogy a hipertónia hosszú távon fokozza a neurodegeneratív folyamatok kockázatát.
Interneuron-károsodás és Alzheimer-szerű mintázat
Az egysejt-analízis az interneuronok kifejezett sérülékenységét is jelezte már a betegség legkorábbi fázisában. Ezek a gátló idegsejtek a kérgi hálózatok excitáció–inhibíció egyensúlyának fenntartásáért felelősek, így károsodásuk a hálózati aktivitás dezorganizációjához vezet.
A kutatók által azonosított molekuláris és funkcionális eltolódások jelentős átfedést mutattak az Alzheimer-kór korai stádiumaiban leírt mintázatokkal, ami azt sugallja, hogy a hipertónia közvetlenül hozzájárulhat az Alzheimer-patológia kialakulásához vagy gyorsulásához.
Oligodendrocyták, fehérállomány és kognitív hanyatlás
Az oligodendrocyták – a mielinhüvely felépítéséért és fenntartásáért felelős sejtek – esetében a mielinstruktúrák karbantartásához és regenerációjához szükséges gének expressziójának csökkenését írták le. A mielinháztartás romlása hosszabb távon a neuronok közötti hatékony információátvitelt lehetetleníti el, ami klinikailag kognitív lassulásban és végül kognitív hanyatlásban manifesztálódhat.
A 42. napra a génexpressziós eltérések tovább erősödtek, és ekkorra már objektíven mérhető kognitív deficit is jelentkezett az állatmodellben, összekapcsolva a molekuláris elváltozásokat a funkcionális következményekkel.
Terápiás implikációk: angiotenzinreceptor-blokkolók lehetséges előnye
A jelenleg is széles körben alkalmazott losartan – egy angiotenzinreceptor-gátló – a kísérletben képes volt reverzibilissé tenni az endotélsejtekben és az interneuronokban megfigyelt korai károsodás egy részét. Egyes humán megfigyeléses adatok már korábban is arra utaltak, hogy az angiotenzinreceptor-blokkolók kognitív szempontból kedvezőbbek lehetnek más vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoportokhoz képest, és a mostani eredmények mechanisztikus magyarázatot kínálnak erre a megfigyelésre.
A szerzők hangsúlyozzák, hogy a hipertónia elsődleges célja továbbra is a kardiovaszkuláris és renális szövődmények megelőzése, azonban a célzott neurovaszkuláris védelem – például az agyi kiserek „felgyorsult öregedésének” lassítása – a jövőben a terápiás stratégia részévé válhat.
További kutatási irányok
A kutatócsoport következő lépésként azt vizsgálja, hogy a kiserek hipertónia okozta gyorsult öregedése miként vezet az interneuronok és oligodendrocyták működészavarához, illetve hogy ez milyen időbeli lefolyással kapcsolódik a kognitív hanyatlás klinikai megjelenéséhez. Hosszabb távú cél olyan kombinált intervenciók azonosítása, amelyek egyszerre szabályozzák a vérnyomást és célzottan védik az agyi mikrokeringést és fehérállományt.
