Molekuláris célpontok nyomában – új terápiás irányok az amyotrophiás lateralsclerosis kezelésében

ALS: heterogén betegség, korlátozott standard terápia

Az ALS a gerincvelő és agytörzs motorneuronjainak szelektív pusztulásával járó kórkép, amely progresszív izomgyengeséghez, atrophiához és respiratorikus elégtelenséghez vezet; a kognitív funkciók többnyire megkíméltek, ugyanakkor az ALS–frontotemporalis dementia spektrum is jól körülírható. A sporadikus forma az esetek 90–95%-át teszi ki, míg a familiáris ALS (fALS) 5–10%-ért felel, döntően autoszomális domináns öröklődéssel. A C9orf72, SOD1, TARDBP és FUS mutációk meghatározóak, és a klinikai fenotípust (életkor, progresszió, kognitív érintettség) is jelentősen befolyásolják.​

A betegség incidenciája és mortalitása az epidemiológiai adatok alapján több évtizedes távlatban emelkedő tendenciát mutat, ami az idősödő populációval együtt a betegszám további növekedését vetíti előre. Jelenleg két, betegségmódosító hatású készítmény rendelkezik FDA‑engedéllyel: a glutamátexcitotoxicitást gátló riluzol átlagosan 2–3 hónapos túlélési előnyt biztosít, míg az antioxidáns edaravon korai stádiumú esetekben lassítja a funkcionális romlást és riluzollal kombinálva kb. 3 hónappal hosszabbítja meg a túlélést, de egyik szer sem állítja meg érdemben a kórlefolyást.​

A molekuláris patogenezis főbb pillérei

A szerzők a patomechanizmust több, egymást erősítő tengely mentén írják le: genetikai mutációk, fehérjemisfolding és proteosztázis‑zavar, mitokondriális diszfunkció, oxidatív stressz, glutamátexcitotoxicitás, neuroinflammáció, valamint az axonális transzport zavara egyaránt kulcsszerepet játszik. A C9orf72 hexanukleotid‑expanzió toxikus RNS‑fókuszokhoz és dipeptid repeat fehérjék felszaporodásához vezet, míg a SOD1, TDP‑43 és FUS mutációk fehérjeaggregációval, károsodott RNS‑metabolizmussal, mitokondriális károsodással és kalcium‑homeosztázis‑zavarral járnak.​

A proteaszóma‑ és autofágia‑rendszer működészavara, az endoplazmatikus retikulum stressz és az elhúzódó unfolded protein response motorneuron‑apoptózist indukál. A gliasejtek szerepe kiemelt: az EAAT2 csökkent expressziója astrocytákban fokozza a szinaptikus glutamát‑terhelést, a mikroglia által termelt proinflammatorikus citokinek (TNF‑α, IL‑1β, IL‑6) pedig krónikus neuroinflammációt tartanak fenn, amit NF‑κB‑ és MAPK‑útvonal‑aktiváció, illetve Fas/FasL‑függő apoptózis tovább erősít.​

Jelenleg alkalmazott gyógyszeres és tüneti kezelések

A betegségmódosító kezelés két pillére, a riluzol és az edaravon mellett a tüneti terápia hangsúlyos a mindennapi gyakorlatban. Spaszticitás esetén GABA‑B agonista baklofen, illetve alfa‑2 adrenerg agonista tizanidin alkalmazható, kiegészíthető dantrolennel, amely a szarkoplazmás retikulumból történő kalciumfelszabadulást gátolja. Neuropátiás fájdalomra gyakori a feszültségfüggő kalciumcsatornák α2δ alegységéhez kötődő gabapentin off‑label használata, míg fáradtságra és kognitív panaszokra amantadint javasolnak, NMDA‑receptor moduláción és dopaminerg hatásokon keresztül.​

A pseudobulbaris affektus (PBA) kezelésére dextrometorfán/kinidin kombináció (Nuedexta) áll rendelkezésre, amely NMDA‑antagonizmus és CYP2D6‑gátláson keresztül a dextrometorfán központi hatásait erősíti, és klinikai vizsgálatokban szignifikánsan csökkentette az inadekvát nevetés‑/sírás‑epizódokat. A közlemény áttekinti a legfontosabb szerek farmakodinámiás és farmakokinetikai paramétereit (felszívódás, megoszlás, metabolizmus, felezési idő, adagolás), hangsúlyozva a kezelési sémák optimalizálásának jelentőségét.​

Génterápiás megközelítések: ASO‑tól a CRISPR‑ig

A familiáris esetek 30–40%-ában, Európában és az USA‑ban különösen, a C9orf72‑expanzió, 15–20%-ában a SOD1‑mutációk, kisebb hányadában a TARDBP és FUS eltérések állnak a háttérben, ami racionális célponttá teszi ezeket génterápiás beavatkozások számára. Antiszensz oligonukleotidok (ASO‑k) és RNA‑interferencia segítségével az mRNS‑szintű génexpresszió csökkenthető vagy a splicing módosítható.​

SOD1 esetében a tofersen (BIIB067) állatmodellekben és korai klinikai fázisokban kedvező molekuláris és biomarker‑válaszokat ért el: a cerebrospinalis folyadékban mért SOD1‑szint és a plazma neurofilament koncentrációk szignifikánsan csökkentek. A VALOR fázis 3 vizsgálat elsődleges végpontját (ALSFRS-R csökkenésének mérséklése) ugyan nem érte el, azonban a nyílt kiterjesztési fázisban (OLE) és a hosszú távú adatokban előnyös klinikai trendek mutatkoztak, különösen a korán indított kezelésben. A C9orf72‑célpontú BIIB078 klinikai hatékonyságot nem igazolt.​

A CRISPR/Cas9 rendszer a DNS‑szintű, tartós génkiütés vagy mutációkorrekció eszköze: SOD1‑mutáns állatmodellekben az AAV‑alapú CRISPR‑kezelés a mutáns fehérjeszint jelentős csökkenését, jobb motoros funkciót és hosszabb túlélést eredményezett, illetve iPSC‑eredetű humán motorneuronokban is reprodukálták a patológiai eltéréseket. Ugyanakkor a szerzők részletesen tárgyalják az off‑target hatások, genominstabilitás, p53‑mediált stresszválaszok, nagyobb genom‑átrendeződések és a csírasejtszintű szerkesztés etikai következményeinek súlyos korlátait, amelyek jelenleg klinikai alkalmazás ellen hatnak.​

AAV‑vektorok és antitest‑terápiák

Az adeno‑asszociált vírus (AAV) alapú génterápia különösen a SOD1‑pozitív familiáris ALS esetében ígéretes, mivel az AAV‑vektorokkal RNAi‑konstrukciók vagy neurotróf faktorok juttathatók a központi idegrendszerbe. A szerzők kiemelik az EPISOD1 vizsgálatot (AMT‑162, AAVrh10‑alapú SOD1‑csendesítő génterápia IT adással), valamint az AAV‑NDNF túltermelés hatását, amely SOD1 G93A egerekben javította a motoros funkciót, mérsékelte a testsúlycsökkenést, növelte a túlélést és csökkentette a kóros fehérjeaggregációt.​

A módszer limitációi között a vér‑agygát korlátozott átjárhatósága miatti nagy dózisigény, a vektor korlátozott génkapacitása, az immunválaszok és a nem célsejteken kifejtett hatások szerepelnek. Az antitest‑alapú stratégiák elsősorban a C9orf72‑eredetű dipeptid repeat (DPR) fehérjéket és a HERV‑K (HML‑2) endogén retrovírus Env‑fehérjéjét célozzák; kísérletes modellekben a RAN‑termékek és a neurotoxikus HML‑2 Env gátlása a motorneuron‑károsodás mérséklődésével járt.​

Klinikai szinten az anti‑CD40L antitest (tegoprubart) fázis 2A vizsgálatban gyulladásos biomarker‑csökkenést, jó tolerálhatóságot, és a funkcionális progresszió lassulásának trendét mutatta ALS‑betegekben, ami immunmoduláló, prognosztikailag is releváns hatás lehetőségét veti fel.​

Őssejt‑ és sejtes terápiák: ígéretek és korlátok

A közlemény áttekinti az őssejt‑terápia történeti ívét a magzati szövettranszplantációtól az adult mesenchymalis őssejteken (MSC), idegi őssejteken (NSC), iPSC‑eredetű sejtekig, valamint a génmódosított sejtes megközelítésekig. Az őssejtek több támadásponton hatnak: neurotróf faktorok és exoszómák szekréciója, immunmoduláció és gyulladáscsökkentés, astrocyta‑ és microglia‑aktiváció finomhangolása, valamint a neurogenezis és szinaptogenezis támogatása révén igyekeznek neuroprotektív mikrokörnyezetet kialakítani.​

Klinikailag IT, intraspinalis, intramuscularis vagy intravénás alkalmazási módokkal, autológ vagy allogén forrásból származó BM‑MSC, UC‑MSC, NSC, MSC‑NTF, astrocyta‑eredetű vagy MUSE sejtek szerepelnek a vizsgálatokban. A 1996–2024 közötti őssejt‑próbák összegzése alapján a biztonságosság összességében kedvező (jellemzően enyhe–közepes mellékhatások, súlyos, közvetlenül a kezeléshez köthető esemény nélkül), ugyanakkor a klinikai effektus többnyire átmeneti, heterogén és gyakran csak részpopulációkban (pl. kevésbé súlyos ALSFRS‑R‑pontszámmal induló betegek) mutatható ki.​

Kilátások: személyre szabott, kombinált megközelítések felé

A szerzők hangsúlyozzák, hogy az ALS heterogén genetikai háttere és patomechanizmusa miatt valószínűleg személyre szabott, molekuláris profilhoz illesztett terápiás kombinációkra lesz szükség, amelyek a génexpresszió szintjétől a fehérje‑ és sejtszintű folyamatokig több támadáspontot céloznak. A biomarkerek – különösen a neurofilamentum‑szintek, gyulladásos és virológiai markerek, valamint a betegspecifikus mikroRNS‑mintázat – egyre inkább a betegek szelekciója, a válasz monitorozása és a prognózisbecslés eszközeivé válnak.​

Noha a génterápia, a CRISPR‑technológia és az őssejt‑alapú beavatkozások preklinikai és korai klinikai fázisban egyaránt biztató eredményeket mutattak, a hosszú távú biztonság, a hatékonyság, az etikai és szabályozási kérdések, valamint a vér‑agygát leküzdésének problémái továbbra is jelentős akadályt jelentenek a rutinszerű klinikai bevezetésben. A szerzők szerint a következő évek kulcsa a jól tervezett, biomarker‑vezérelt, szűkebb alcsoportokra fókuszáló klinikai vizsgálatok, valamint a multidiszciplináris együttműködés, amelyek révén reális esély nyílhat érdemi betegségmódosító terápiák, hosszabb távon pedig kuratív megközelítések kidolgozására.​

Raoufinia R, Alyari G, Tadayoni nia A, et al. Cutting‑edge treatments in amyotrophic lateral sclerosis: the role of molecular pathogenesis in targeted therapies. Stem Cell Research & Therapy. Article in press, 2025. DOI: 10.1186/s13287‑025‑04781‑w

Az ALS kialakulásának hátterét vizsgálták az SZTE kutatói

Egyik jellegzetes kórélettani markere az ideg-izom szinapszisokban a beidegzés fokozatos leépülése, hatásmechanizmusa máig ismeretlen.