A PAD2 enzimet a hasnyálmirigyrák progressziójának kulcsfontosságú mozgatórugójaként azonosították
Japán kutatók feltárták, hogy a PAD2 szabályozza a PRUNE1 gén expresszióját, amely jelentős hatással van a sejtek fokozott proliferációjára, valamint a tumor mikrokörnyezetének átalakulására.
A peptidil-arginin-deimináz 2 (PAD2) enzim a hisztonfehérjékben található arginin aminosav-maradékokat citrullincsoportokká alakítja, és elősegíti a tumorsejtek proliferációját duktális hasnyálmirigy adenokarcinómában, jelentették a japán Tudományos Intézet kutatói. A PAD-gátlók alkalmazása csökkentette a PRUNE1 expresszióját és elnyomta a tumorsejtek proliferációját mind a hasnyálmirigyrák sejtvonalakban, mind az egérmodellekben. A tanulmány így megalapozza a PAD2 enzimaktivitást célzó jövőbeli rákellenes terápiákat.
A duktális hasnyálmirigy adenokarcinóma (PDAC), egy hasnyálmirigyrák-típus, klinikailag kihívást jelenthet a kezelése, és gyakran rossz kilátásokkal jár. A rák áttétképződése, valamint a rákellenes terápiával szembeni rezisztencia kialakulása jól ismert mechanizmusok, amelyek hozzájárulnak a PDAC-val kapcsolatos egészségügyi szövődményekhez. A tumor agresszív növekedésének korlátozása és a PDAC elleni új terápiák fejlesztése érdekében a tudósok világszerte szisztematikusan vizsgálták a tumorsejtek genetikai és fehérjeexpressziós profiljait.
A legújabb adatok azt mutatják, hogy a peptidil-arginin-deimináz (PAD) enzim széles körben expresszálódik számos rákos megbetegedésben, és képes szabályozni a génexpressziót a tumorsejtekben.
A PAD enzimcsalád specifikusan a hisztonfehérjékben található arginin aminosav-maradékokat citrullincsoportokká alakítja – ezt a folyamatot hiszton-citrullinációnak nevezik. A hisztonfehérjék ezen kémiai módosítása a dezoxiribonukleinsav-szálakhoz való fokozott hozzáférést eredményez, ezáltal elősegítve a tumorsejtek proliferációját. A PAD2 pontos szerepe és molekuláris mechanizmusa a PDAC-ben azonban még nem tisztázott.
Ennek a kutatási hiányosságnak a kiküszöbölésére Shinji Tanaka professzor vezette tudóscsoport egy új kutatást végzett. Fejlett genetikai manipulációs technikákat alkalmaztak laboratóriumban tenyésztett tumorsejtekben és egérmodellekben, hogy felmérjék a PAD2 mechanisztikus hatásait a PDAC-ban. Eredményeiket a Molecular Cancer Research folyóiratban tették közzé 2025. június 26-án.
Tanulmányuk kezdeti szakaszában a kutatók immunhisztokémiai festést végeztek PDAC-s betegektől vett szövetmintákon a hiszton-citrullináció kimutatása érdekében. Elemzésük kimutatta, hogy a hiszton-citrullináció gyakoribb volt PDAC-ban, mint a normál hasnyálmirigy-szövetben, és rossz túléléssel járt együtt.
Ezt követően a tudósok figyelme a PAD2 PDAC-ban betöltött funkcionális szerepének vizsgálatára irányult. Genetikai manipulációs technikák segítségével PAD2-t túlexpresszáló (OE) és PAD2-kiütött (KD) sejtvonalakat hoztak létre. A sejtproliferációs vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a PAD2-t nem tartalmazó PAD2-KD sejtekben csökkent a sejtproliferáció, míg a PAD2-OE sejtekben a sejtproliferációs ráta jelentősen megnőtt.
A PAD2 aktivitása által érintett célgének azonosítása érdekében a kutatócsoport RNS-szekvenálási elemzést végzett a PAD2-KD sejteken. Azt találták, hogy nyolc gén szignifikánsan le van szabályozva a PAD2-KD sejtekben. Érdekes módon a nyolc gén közül a prune exopolifoszfatáz 1 (PRUNE1) és az E2F transzkripciós faktor 1 upregulálva volt a PAD2-OE sejtekben, ami arra utal, hogy a PAD2 közvetlenül befolyásolja génexpressziójukat.
Végül, eredményeik validálása érdekében a tudósok PAD2-OE vagy PAD2-KD sejteket injektáltak egerekbe tumorok létrehozása céljából. A PAD2-OE sejtekkel injektált egerekben a tumorok képződése sokkal magasabb volt, és a fehérjefestési elemzés a hiszton-citrullináció fokozott szintjét mutatta ki. Figyelemre méltó, hogy a fejlett immunfluoreszcens alapú festés kimutatta, hogy a tumorba infiltrálódó "M2" makrofágok száma jelentősen megnőtt a PAD2-OE tumorokban egerekben.
„A PAD2-OE sejtek és más hasnyálmirigyrák sejtvonalak Cl-amidinnel, egy általános PAD-gátlóval, és AFM-30a-val, egy PAD2-specifikus inhibitorral történő kezelése a PRUNE1 expressziójának csökkenéséhez vezetett. Ezen kívül a Cl-amidin intraperitoneális beadása gátolta a tumor növekedését PAD2-OE sejtekkel transzplantált egerekben” – mondja Tanaka.
Összefoglalva, az eredmények rávilágítanak a PAD2 kritikus szerepére a tumor progressziójának előmozdításában PDAC esetén, és arra utalnak, hogy a PAD2 által közvetített hiszton citrullináció célzása megnyithatja az utat az epigenetikus terápiák fejlesztése előtt.
Kentaro Umemura et al, PAD2-Mediated Histone Citrullination Drives Tumor Progression by Enhancing Cell Proliferation and Modifying the Microenvironment in Pancreatic Cancer, Molecular Cancer Research (2025). DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-24-1095
.png "Zsebkönyv 2025-1 elfogyott")
