Kutatók új hatásmechanizmusú tumorellenes molekulát fedeztek fel

A Scripps Research Institute kutatói felfedeztek egy olyan molekulát, amely laboratóriumi körülmények között irreverzibilisen gátolta bizonyos agresszív, terápiarezisztens tumorsejtek növekedését. Ha sikerül tovább fejleszteni az új molekulát, az akár a daganatellenes szerek új osztályának az alapját is jelentheti.

A kutatás során, amelynek összefoglalója a Proceedings of the National Academy of Sciences folyóiratban jelent meg, igazolták, hogy az új, FiVe1 elnevezésű molekula gátolja azoknak a tumorsejteknek a növekedését, amelyekben lezajlott az úgynevezett epitheliális-mezenchimális átalakulás (EMT), ami gyakori az emlő-, vastagbél-, tüdő- és más epithelsejt eredetű daganatoknál.

A FiVe1 gátolja a szarkómák növekedését is, amelyek mezenchimális szövetekből, például csont-, porc-, izomszövetből vagy erekből alakulnak ki. A FiVe1 egy strukturális fehérje, a mezenchimális sejtekben nagy mennyiségben termelődő vimentin gátlásán keresztül blokkolja a mitózist.

Azok a gyógyszerek, amelyek ezen az útvonalon keresztül hatnak, nem károsítják a többi, gyorsan osztódó egészséges sejtet, amelyeket a standard kemoterápia gyakran elpusztít.

A mezenchimális sejtek alkotják az embrionális sejtek egyik fő csoportját, amelyekből a csont-, izom-, zsír- és más szövetek is kifejlődnek. Az EMT természetes formában a korai fejlődési fázisban zajlik le, és e folyamat során bizonyos epitheliális sejtek átalakulnak mezenchimális sejtekké. Felnőtt szervezetben az EMT-t gyulladás is kiválthatja, annak érdekében, hogy a szervezet ez által felgyorsítsa a sebgyógyulást a nagyobb mennyiségű őssejt szerű mezenchimális sejt segítségével.

A daganatos halálozások nagy részét a tumor kiújulása vagy metasztázisok kialakulása okozza. Korábbi vizsgálatokban kutatók igazolták, hogy az EMT hatására a tumorsejtek a tumorőssejtekhez válnak hasonlóvá, és ez által rezisztenssé válnak a kemoterápiával szemben, illetve képesek lesznek a szervezet más részeibe való eljutásra, ahol áttéteket képezhetnek.

A kutatók csak az utóbbi években tárták fel, hogy az emlő-, vastagbél- és más epithelsejt eredetű tumorsejtek időnként kihasználják az EMT mechanizmusát, hogy elszakadjanak a primer tumortól, és őssejt-szerű tulajdonságokat vegyenek fel. A mezenchimális tumorsejtek hajlamosak terápiarezisztens metasztázisok képzésére, amelyek gyógyszeres kezelése nehézkes, és a műtéti beavatkozás a legoptimálisabb terápia.

A Scripps Research Institute kutatói 50 ezer kismolekulájú vegyületet vizsgáltak meg, hogy hatékonyak-e az EMT-n átesett emlőrák sejtekkel szemben, és ennek eredményeként azonosították a FiVe1 molekulát.

Molekuláris biológiai vizsgálatok azt is igazolták, hogy a FiVe1 gátolja a mitózist a FOXC2-t expresszáló tumorsejtekben az által, hogy a vimentin nevű fehérjéhez kapcsolódik. A FiVe1 hatására emellett az EMT-n átesett emlőrák sejtek hamar visszaalakultak epitheliális sejtekké.

"A hagyományos mitózisgátló szerek a mikrotubulusokat veszik célba, amelyek az alapfontosságú sejtösszetevők közé tartoznak. Ez a kutatás az első, amely alátámasztja, hogy egy köztes fehérje gátlása is kiválthatja az úgynevezett 'mitotikus katasztrófát'" - tette hozzá a kutatás vezetője.

További vizsgálatokkal azt is igazolták, hogy a FiVe1 számos más EMT-n átesett tumor sejtvonalon gátolja a mitózist, valamint izom-, zsírszövet-, porc- és más mezenchimális szövetekből származó daganatokra is hasonló hatást gyakorol.

A FiVe1 vimentin iránti szelektivitása azt jelenti, hogy a kezelés nem okozna olyan mellékhatásokat, mint a hagyományos kemoterápia. A vimentin nem expresszálódik jelentős mennyiségben a nyálkahártya- és szőrtüsző sejtekben, amelyeket a standard daganatellenes terápia nagymértékben károsít, így a vimentin gátlásán keresztül ható antimitotikus gyógyszer sokkal kevésbé lenne toxikus.

A kutatók most a FiVe1 kémiai szerkezetének optimalizálásán dolgoznak, valamint egyéb gyógyszerjelöltek után kutatnak, amelyek hasonló, szelektív mechanizmuson keresztül fejtik ki a hatásukat.

Szerző:

PHARMINDEX Online

Forrás:

Drug Discovery & Development

Ajánlott cikkek