MASLD és hasnyálmirigyrák: a zsírmáj „megágyaz” az áttéteknek a MIF–CD44 tengelyen keresztül

A Signal Transduction and Targeted Therapy folyóiratban közölt tanulmány a PDAC rossz prognózisának egyik fő okát, a korai és agresszív májáttétképzést vizsgálta. A szerzők epidemiológiai adatok, retrospektív klinikai elemzések és preklinikai modellek integrálásával igazolták, hogy a zsírmáj (MASLD) egyfajta „pro-metastaticus” mikrokörnyezetet hoz létre, amely aktívan támogatja a daganatsejtek megtapadását és túlélését.

Klinikai bizonyítékok: Háromszoros kockázat

A kutatók az UK Biobank adatbázisából 450 754 résztvevő adatait elemezték (medián követési idő: 14,5 év). Az eredmények szerint súlyos MASLD fennállása esetén a PDAC kialakulásának kockázata kiugróan magas volt:

• Igazított hazard ratio (HR): 3,48 (95% CI 2,69–4,50; P<0,0001).
• Az összefüggés a diabetes mellitusra történő korrigálás után is szignifikáns maradt.
• A MASLD jelenléte a diagnózist követően rosszabb túléléssel társult (P=0,0003).

A klinikai relevanciát három retrospektív kohorszvizsgálat is alátámasztotta. A pekingi kohorsz adatai szerint a MASLD-ben szenvedő betegeknél a diagnóziskor észlelt májáttétek aránya több mint háromszoros volt a kontrollcsoporthoz képest (59,41% vs. 16,50%; P<0,0001). Fontos megfigyelés, hogy ez a kockázatnövekedés szervspecifikus: a tüdő- és peritonealis áttétek arányában nem mutatkozott szignifikáns különbség.

A zsírmáj, mint pro-metastaticus „talaj”

A vizsgálat diet-indukált egérmodelleken (HFHCD, MCD, CDAHFD) igazolta a kauzalitást. Zsírmáj talaján a májáttétek kiterjedtebbek voltak, és a kísérleti állatok túlélése rövidebbnek bizonyult. A szövettani elemzések feltárták a daganat mikrokörnyezetének (TME) patológiás átépülését:

• Fokozott fibrózis és angiogenezis: Az α-SMA és CD31 markerek emelkedése a stroma átépülését jelezte.
• Immunszuppresszív környezet: Jelentősen megnőtt a myeloid-derived suppressor sejtek (MDSC) és a tumorasszociált makrofágok (TAM) jelenléte.
• T-sejtek kiszorulása: A CD4+ és CD8+ T-sejtek térbeli eloszlása megváltozott, azok a tumorperemre szorultak, így nem tudták kifejteni daganatellenes hatásukat.

A mechanizmus: Hepatocyta eredetű MIF és a tumorsejt CD44 receptora

A kutatók single-cell RNS szekvenálással és sejt-sejt kommunikációs elemzéssel azonosították a folyamat kulcsszereplőit. Kiderült, hogy a MASLD során a hepatocytákból – döntően extracelluláris vezikulák formájában – felszabaduló makrofág-migrációt gátló faktor (MIF) expressziója megemelkedik.

Ez a faktor a hasnyálmirigyrák-sejtek felszínén lévő CD44 receptorhoz kötődik, ami az alábbi folyamatokat indítja el:

1. Fokozott transzmigráció és kemotaxis.
2. Tumorstemness (őssejt-jelleg) fokozódása.
3. Adhéziós képesség növekedése („proteoglycans in cancer” útvonal aktivációja).

Terápiás implikációk

A tanulmány ígéretes terápiás lehetőségeket is felvetett. A hepatocyta-specifikus Mif géncsendesítés (knockdown), illetve a MIF tautomeráz aktivitását gátló IPG1576 kezelés hatékonyan csökkentette a májáttét-terhelést a preklinikai modellekben.

A MIF-gátlás hatására az immunológiai környezet is kedvező irányba változott:

• Csökkent az immunszuppresszív MDSC-k és TAM-ok aránya.
• Nőtt a citotoxikus CD8+ T-sejtek infiltrációja a daganat belsejébe.

Az eredmények arra utalnak, hogy MASLD-vel társult hasnyálmirigyrák esetén a MIF–CD44 tengely blokkolása lassíthatja a metasztázisok progresszióját, így potenciális új terápiás célpontot jelenthet a jövőben.

Yu Q, Song H, Shi X-y, et al. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease accelerates pancreatic cancer progression and metastasis via the macrophage migration inhibitory factor-CD44 axis. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2026;11:32. doi:10.1038/s41392-025-02562-8