Vaszkuláris öregedés által kiváltott merevedési zavar: patofiziológiai mechanizmusok és új terápiák – narratív áttekintés

Az időskori merevedési zavar (ED) nem csupán életminőségi kérdés, hanem a szisztémás érbetegség egyik legkorábbi klinikai megnyilvánulása lehet. A Translational Andrology and Urology 2025. decemberi számában megjelent narratív áttekintés az érrendszeri öregedés és az erektilis diszfunkció kapcsolatát elemzi, bemutatva az endothelfunkció romlásától a simaizom-átépülésen át a mitokondriális diszregulációig vezető mechanizmusokat, valamint azokat a terápiás stratégiákat, amelyek túlmutatnak a tüneti kezelésen.

Neurovaszkuláris folyamatból szisztémás marker

A merevedés összetett neurovaszkuláris jelenség, amelyben a centrális és perifériás idegi ingerek, az endothelialis mediátorok és a barlangos test simaizomsejtjeinek (SMC) összehangolt működése egyaránt szerepet játszik. A folyamat három hemodinamikai alappillére: az artériás beáramlás fokozódása, a sinusoidális simaizom-relaxáció és a vénás elfolyás csökkenése. E komponensek bármelyikének zavara klinikai ED-hez vezethet.

Az időskorral összefüggő ED hátterében a szerzők szerint meghatározó az érrendszeri öregedés. A pénisz artériái – kisebb átmérőjük miatt – különösen érzékenyek az ateroszklerotikus folyamatokra. Az ún. „artery size hypothesis” értelmében azonos mértékű plakkterhelés mellett a kisebb kaliberű artériákban korábban jelentkezik funkcionális zavar, így az ED a coronariaeseményeket megelőző jel lehet.

A közölt áttekintés 2000 és 2025 között megjelent, humán és preklinikai vizsgálatokat dolgoz fel, különös hangsúlyt helyezve az endothelialis diszfunkció, az artériás merevség és a cavernosus simaizom-átalakulás szerepére.

Endothelialis diszfunkció és NO-hiány

A normális erekció kulcsfontosságú mediátora a nitrogén-monoxid (NO), amelyet az endothelialis NO-szintáz (eNOS) katalizál az L-argininből. A NO a simaizomsejtekben aktiválja a guanilát-ciklázt, növeli a cGMP-szintet, és relaxációt vált ki.

Idős korban az endothelialis sejtek oxidatív stressznek és krónikus gyulladásnak vannak kitéve. A reaktív oxigéngyökök (ROS) fokozott termelődése csökkenti a NO biohasznosulását, részben az eNOS „uncoupling” jelensége révén. A hyperglykaemia, a dohányzás, a hypertonia és a metabolikus szindróma tovább súlyosbítják ezt a folyamatot.

Diabetes mellitusban a végtermék glikáció (AGE) és a mitokondriális diszfunkció egyaránt hozzájárul az endothelkárosodáshoz. A csökkent eNOS- és VEGF-expresszió rontja az angiogenezist és a barlangos test perfúzióját. Emellett az endothelialis progenitor sejtek funkciója is károsodik, ami a regenerációs kapacitás beszűküléséhez vezet.

Az öregedő endothel sejtek fokozottan termelnek proinflammatorikus citokineket (IL-6, TNF-α), valamint adhéziós molekulákat (ICAM-1, VCAM-1), ami leukocyta-adhéziót és krónikus vaszkuláris gyulladást eredményez. A gyulladás tovább csökkenti az eNOS-aktivitást, és fokozza az endothelin-1 termelését, amely vazokonstriktív hatású.

Mitokondriális érintettség és redox-homeosztázis

Az érrendszeri öregedés egyik központi eleme a mitokondriális funkció romlása. Állatkísérletes adatok szerint obesitas esetén a pénisz artériáiban fokozódik a mitokondriális ROS-termelés, nő a NADPH-oxidáz 4 (Nox4) expressziója, és romlik az endothel-függő relaxáció.

A mitokondriális ATP-szenzitív káliumcsatornák működési zavara és a légzési lánc diszfunkciója egyaránt hozzájárul a vaszkuláris tónus szabályozásának felborulásához. Bár bizonyos kompenzatorikus mechanizmusok – például H₂O₂-mediált vazodilatáció – átmenetileg mérsékelhetik a károsodást, a strukturális és funkcionális eltérések összességében ED-hez vezetnek.

Simaizom-átépülés, fibrosis és veno-occlusiv zavar

A cavernosus simaizomsejtek arányának csökkenése és a kollagéntartalom növekedése morfológiai alapot teremt az időskori ED kialakulásához. Humán boncolási vizsgálatok szignifikáns negatív korrelációt mutattak ki az életkor és a simaizomtartalom között, míg a kollagénfrakció az életkor előrehaladtával nőtt .

A hypoxia-indukálta TGF-β1 túlexpresszió kulcsszerepet játszik a fibrotikus átalakulásban. A TGF-β1 serkenti a kollagén- és fibronectin-szintézist, miközben gátolja a simaizomsejtek proliferációját. Az alacsony oxigéntenzió csökkenti a prosztanoid-termelést (pl. PGE1), ami tovább rontja a relaxációs kapacitást.

A veno-occlusiv mechanizmus hatékonysága döntően a simaizomtartalomtól függ; csökkenése vénás „szivárgáshoz” és rigiditáshoz vezet.

Artériás merevség és beáramlási limitáció

Az artériás compliance csökkenése – kollagénakkumuláció, elasztikus rost degradáció és simaizomsejt-szeneszcencia következtében – szintén meghatározó tényező. A pulzushullám-analízissel mért augmentációs index és az ED súlyossága között szoros korreláció figyelhető meg.

A diabetes és a hypertonia tovább gyorsítja az artériás merevség kialakulását. Aerob tréning és egyes, kísérleti stádiumban lévő molekuláris célpontok (pl. Klotho-jelátvitel, H₂S-Foxm1 tengely) potenciálisan befolyásolhatják ezt a folyamatot, klinikai validációjuk azonban korlátozott.

Hormonális tengely és metabolikus háttér

Az életkorral csökkenő tesztoszteronszint – a hypothalamus–hypophysis–here tengely funkcionális hanyatlása következtében – nem csupán libidócsökkenéssel jár, hanem közvetlenül is hozzájárul az endothelialis diszfunkcióhoz és az oxidatív stressz fokozódásához.

A késői kezdetű hypogonadizmus (LOH) esetén a tesztoszteronhiány súlyosbíthatja a NO-termelés csökkenését. Emellett az SHBG-szint változása, a D-vitamin-hiány és egyes endokrin diszruptorok jelenléte is szerepet játszhat a patomechanizmusban.

Terápiás lehetőségek az időskori, vaszkuláris eredetű merevedési zavar kezelésében – részletes áttekintés

Az érrendszeri öregedéshez társuló merevedési zavar terápiája jelenleg döntően tüneti jellegű. A patofiziológiai háttér mélyebb megértése azonban új, célzott beavatkozási pontokat jelölt ki. Az alábbiakban részletesen ismertetjük a jelenleg alkalmazott és a fejlesztés alatt álló terápiás stratégiákat, különös tekintettel azok hatásmechanizmusára, bizonyítékszintjére és korlátaira.

Foszfodiészteráz-5-gátlók (PDE5-i): a NO–cGMP tengely farmakológiai erősítése

A sildenafil, tadalafil, vardenafil és avanafil az erektilis diszfunkció első vonalbeli gyógyszerei. Hatásuk alapja a foszfodiészteráz-5 enzim gátlása, amely a cGMP lebontásáért felelős a cavernosus simaizomsejtekben. A cGMP-szint emelkedése fokozza a NO-mediált vazorelaxációt, javítva az artériás beáramlást és a veno-occlusiv mechanizmus működését.

Klinikai hatékonyság és korlátozó tényezők

• A betegek többségében javítják az International Index of Erectile Function (IIEF) pontszámot.

• Súlyos diabeteses, előrehaladott ateroszklerotikus vagy radikális prostatectomia utáni ED esetén a non-responder arány elérheti a 30–40%-ot.

• Az első generációs szerek (különösen sildenafil) PDE6-hoz való affinitása látászavarokat okozhat.

• Hypotensio, nitrátkezelés és bizonyos kardiológiai állapotok kontraindikációt jelentenek.

Kombinációs stratégiák

A vizsgált kombinációk közé tartozik:

• Alacsony dózisú, napi tadalafil – endothelfunkció-javító hatás, potenciális „vaszkuláris tréning” jelleg.

• Antioxidánsokkal történő kombináció – oxidatív stressz csökkentése révén a NO biohasznosulás növelése.

• Tesztoszteronpótlással történő együttadás hypogonad férfiaknál – egyes tanulmányok szinergista hatást jeleznek, de nem minden vizsgálat konzisztens.

Megfigyeléses adatok szerint PDE5-gátlók alkalmazása myocardialis infarctus után csökkent kardiovaszkuláris mortalitással társul, ami a szisztémás endothelfunkcióra gyakorolt hatásra utal, ugyanakkor ok-okozati összefüggés nem bizonyított.

Tesztoszteronpótlás: endokrin moduláció vaszkuláris kontextusban

Az életkorral csökkenő tesztoszteronszint közvetlenül befolyásolja az endothelfunkciót, az eNOS-expressziót és az oxidatív stressz szintjét.

Hatásmechanizmus

• Fokozza a NO-termelést.

• Csökkenti a gyulladásos citokinexpressziót.

• Javítja a cavernosus simaizomsejtek trofitását.

Klinikai alkalmazhatóság

• Enyhe és középsúlyos ED esetén, igazolt hypogonadizmus fennállásakor indokolt.

• Súlyos vaszkuláris károsodás esetén monoterápiában korlátozott hatékonyságú.

• A kardiovaszkuláris biztonság kérdése továbbra is vizsgálat tárgya, bár a közelmúltbeli adatok árnyaltabb képet mutatnak.

Életmód és hormonális státusz

A testsúlycsökkentés, rezisztenciatréning és metabolikus optimalizálás önmagában is emelheti a tesztoszteronszintet, így a hormonpótlás nem minden esetben elsődleges beavatkozás.

Az eNOS-funkció megőrzése és helyreállítása

Az endothelialis NO-szintáz aktivitásának fenntartása a vaszkuláris eredetű ED patomechanizmusának egyik központi terápiás célpontja.

Mitokondriális célpontok

A cyclophilin D gátlása állatkísérletes modellekben:

• Mérsékelte az angiotenzin II-indukálta hipertóniát.

• Javította az endothel-függő vazorelaxációt.

• Csökkentette az oxidatív stresszt és a vascularis fibrosist.

Ez a megközelítés az eNOS „uncoupling” megelőzésére és a mitokondriális redox-homeosztázis fenntartására irányul.

PEDF-gátlás

Diabeteses modellekben a pigment epithelium-derived factor (PEDF) gátlása helyreállította az Akt/Hsp90β/eNOS komplex működését és javította az erektilis választ.

Alternatív gaszotranszmitterek

A hidrogén-szulfid (H₂S) kompenzatorikus vazodilatációs útvonalat biztosíthat súlyos NO-deficit esetén, új farmakológiai lehetőségeket kínálva.

Őssejt-alapú regeneratív terápiák

A regeneratív medicina célja nem pusztán a funkció javítása, hanem a strukturális károsodás visszafordítása.

Alkalmazott sejttípusok

• Adipóz eredetű őssejtek (ADSC)

• Csontvelői mesenchymalis őssejtek (BM-MSC)

• Köldökzsinór eredetű MSC-k

Hatásmechanizmusok

• Endothelialis és simaizomsejt-regeneráció

• VEGF-mediált angiogenezis

• Parakrin faktorok felszabadítása

• Idegregeneráció cavernosus idegsérülés esetén

Exoszóma-alapú megközelítések

MSC-eredetű extracelluláris vezikulák (miR-296-5p, miR-337-3p tartalommal) sejtes transzplantáció nélkül képesek lehetnek a PTEN/PI3K/AKT útvonal modulálására és az apoptózis csökkentésére. Klinikai vizsgálatok száma korlátozott; a legtöbb adat preklinikai stádiumból származik.

Nanotechnológiai alapú gyógyszerbevitel

A nanorészecskék és bioinspirált hordozórendszerek célja a hatóanyagok célzott, lokális és tartós felszabadítása.

Főbb fejlesztési irányok

• MSC-eredetű exoszómák nanomódosítása

• Hőérzékeny hidrogélbe ágyazott nanorészecskék

• Mitokondrium-célzott piezoelektromos nanopartikulumok diabeteses ED-ben

• Fekete foszfor nanosheet rendszerek ideg- és érfunkció regenerálására

Állatkísérletekben ezen rendszerek:

• Növelték az α-SMA, CD31 és nNOS expressziót

• Csökkentették a kollagénlerakódást

• Súlyos vaszkuláris károsodás esetén hatékonyabbnak bizonyultak, mint PDE5-gátlók

A klinikai alkalmazás előtt azonban biokompatibilitási és hosszú távú biztonsági adatok szükségesek.

Intracavernosus és mechanikus terápiák

Intracavernosus/intraurethralis gyógyszeradás (PGE1)

• Közvetlen vazodilatáció

• Független a NO-rendszertől

• Endothelkárosodást nem korrigálja

Vákuum-eszközök (VED)

• Fokozzák a lokális mikrocirkulációt

• Rehabilitációs céllal alkalmazhatók

• Patofiziológiai alapfolyamatokat nem módosítanak jelentősen

Péniszprotézis

• Súlyos, refrakter esetekben definitív megoldás

• Sebészeti kockázattal jár

• Oki kezelésnek nem tekinthető

Életmódintervenciók mint betegségmódosító stratégiák

Az aerob tréning, mediterrán étrend, testsúlycsökkentés és dohányzásról való leszokás:

• Javítja az endothelfunkciót

• Csökkenti az artériás merevséget

• Mérsékli az oxidatív stresszt és gyulladást

• Közvetve emeli a tesztoszteronszintet

Enyhe-középsúlyos ED esetén akár önmagukban is klinikai javulást eredményezhetnek.

Következtetések

Az időskori merevedési zavar az érrendszeri öregedés komplex manifesztációja. Az endothelialis diszfunkció, a NO-biohasznosulás csökkenése, a simaizom-átépülés és az artériás stiffness egymással összefonódva alakítják ki a klinikai képet.

A jelenlegi terápiák elsősorban tüneti jellegűek. A jövőbeni stratégiák – az endothel-helyreállítás, a mitokondriális integritás megőrzése, az őssejt-alapú regeneráció és a célzott nanotechnológiai megközelítések – potenciálisan oki irányba mozdíthatják el a kezelést, de klinikai validációjuk elengedhetetlen.

Az ED felismerése idősebb férfiaknál nem csupán urológiai kérdés, hanem lehetőség a kardiovaszkuláris rizikó korai azonosítására és komplex prevenciós stratégia bevezetésére.