Új terápiás célpontok a diabéteszes lábszárfekély kezelésében: a rezveratrol molekuláris mechanizmusainak feltérképezése

A diabéteszes lábszárfekély: megoldatlan klinikai probléma

A diabéteszes lábszárfekély (Diabetic Foot Ulcer, DFU) a cukorbetegség egyik leginkább rokkantságot okozó krónikus szövődménye. A kórképet a láb teljes vastagságú szövetvesztesége, perzisztáló gyulladás és elhúzódó sebgyógyulás jellemzi, melynek hátterében a neuropátia, az érbetegségek és a hiperglikémiás mikrokörnyezet által indukált fertőzések állnak.​

A jelenlegi terápiás lehetőségek – mint a sebészeti debridement, a különböző kötszerek, a vaszkularizáció javítása vagy az antibiotikumos kezelés – ellenére a betegség kezelése gyakran a „magas költség – alacsony hatékonyság – magas recidíva” ördögi körében reked. Epidemiológiai adatok szerint a cukorbetegek mintegy harmadánál alakul ki DFU, és az érintettek közel 20%-a végül alsó végtagi amputációra szorul, ami után az ötéves mortalitási arány elérheti az 50%-ot is. Ezért égető szükség van olyan új, biztonságos és költséghatékony terápiás stratégiák kidolgozására, amelyek képesek beavatkozni a sebgyógyulás molekuláris folyamataiba.​

A rezveratrol mint potenciális terápiás ágens

A rezveratrol, amely számos növényben (pl. szőlő, földimogyoró) előforduló természetes polifenol vegyület, régóta ismert gyulladáscsökkentő, antioxidáns és immunmoduláns hatásairól. Korábbi vizsgálatok már felvetették, hogy a rezveratrol javíthatja a diabéteszes sebek „kontrollálatlan gyulladás és megrekedt javulás” által jellemzett patológiás állapotát, azonban a pontos molekuláris mechanizmus – vagyis hogy a vegyület miként szabályozza a fibroblasztok proliferációját, a keratinociták migrációját és az immunsejtek működését – eddig nem volt teljesen tisztázott.​

A Frontiers in Molecular Biosciences című folyóiratban 2025 novemberében megjelent tanulmány szerzői hálózati farmakológiai eszközökkel, bioinformatikai elemzésekkel és gépi tanulási algoritmusokkal vizsgálták a rezveratrol és a DFU kapcsolatát, hogy azonosítsák a kezelés szempontjából releváns kulcsgénjeiket (RDG-k).​

A kulcsmolekulák azonosítása: CDA és ODC1

A kutatók a GEO adatbázisból származó DFU-transzkriptomikai adatok és a rezveratrolhoz köthető célpontok keresztanalízisével, valamint három különböző gépi tanulási algoritmus (LASSO, SVM-RFE, Random Forest) együttes alkalmazásával két központi jelentőségű gént azonosítottak:

• CDA (Citidin-deamináz): A pirimidin-anyagcsere kulcsenzimje, amely fontos szerepet játszik a nukleotid-homeosztázisban és az immunsejtek funkciójának szabályozásában.
• ODC1 (Ornitin-dekarboxiláz 1): A poliamin-bioszintézis sebességmeghatározó enzime, amely elengedhetetlen a sejtproliferációhoz és a szöveti regenerációhoz.​

A vizsgálatok kimutatták, hogy mindkét gén expressziója szignifikánsan emelkedett a DFU szövetekben a kontroll (diabéteszes láb bőr) mintákhoz képest. A funkcionális dúsítási elemzések szerint ezek a gének elsősorban immun- és gyulladásos folyamatokban (pl. IL-17 és NF-kappa B jelátviteli útvonalak), valamint metabolikus pályákon vesznek részt, ami alátámasztja szerepüket a betegség patogenezisében.​

Diagnosztikus pontosság és molekuláris dokkolás

A kutatócsoport ROC-görbe analízissel vizsgálta az azonosított gének diagnosztikus értékét. Az eredmények szerint mind a CDA, mind az ODC1 kiváló, 0,9 feletti AUC (görbe alatti terület) értékkel rendelkezik, ami arra utal, hogy ezek a molekulák a jövőben a DFU ígéretes diagnosztikai biomarkerei lehetnek.​

A hatásmechanizmus igazolására molekuláris dokkolási szimulációkat végeztek, amelyek megerősítették, hogy a rezveratrol erős kötődési affinitást mutat mindkét fehérjéhez (kötési energia: -6,72 kcal/mol az ODC1 és -9,62 kcal/mol a CDA esetében). Ez azt sugallja, hogy a rezveratrol közvetlenül képes kölcsönhatásba lépni ezekkel a célfehérjékkel, és rajtuk keresztül fejtheti ki terápiás hatását.​

Egysejt-szintű heterogenitás és klinikai validáció

A kutatás során egysejt RNS-szekvenálást (scRNA-seq) is alkalmaztak a DFU mikrokörnyezetének feltérképezésére. Az elemzés feltárta, hogy a DFU szövetekben megváltozik a sejtes összetétel: megnövekedett a simaizomsejtek, a T- és B-limfociták, valamint a makrofágok aránya. A CDA és ODC1 expressziója heterogén eloszlást mutatott, különösen az érendothel sejtekben, hámsejtekben és fibroblasztokban volt magas a szintjük.​

Végezetül a kutatók humán klinikai mintákon végzett immunhisztokémiai vizsgálatokkal is validálták az eredményeket. A festési eljárások igazolták, hogy a DFU betegekből származó szövetmintákban a CDA és az ODC1 fehérjék expressziója valóban kórosan magas, ami erős bizonyítékot szolgáltat arra, hogy ezek a molekulák releváns terápiás célpontok lehetnek.​

Összegzés

A tanulmány hiánypótló eredményekkel szolgál a diabéteszes lábszárfekély molekuláris hátterének megértéséhez. A CDA és ODC1 gének azonosítása, valamint a rezveratrollal való kölcsönhatásuk igazolása nemcsak a betegség patomechanizmusát világítja meg új szemszögből, hanem megalapozhatja a rezveratrol-alapú célzott terápiák jövőbeni fejlesztését is. Bár a pontos hatásmechanizmusok további in vitro és in vivo vizsgálatokat igényelnek, az eredmények reménykeltőek a klinikai gyakorlat számára.​

Sima C, Wang Z, Wang S, Wang H, Sun Z, Wang H, Liang D, Li J and Zhang Z (2025) Investigating the molecular mechanisms of resveratrol in treating diabetic foot ulcers: a comprehensive analysis of network pharmacology and experiment validation. Front. Mol. Biosci. 12:1708426. doi: 10.3389/fmolb.2025.1708426