Akut pancreatitis: A kalcium-jelátviteltől a mesterséges intelligenciáig

Az akut hasnyálmirigy-gyulladás ellátása az elmúlt évtizedekben jelentős szemléletváltáson ment keresztül. Míg korábban a hangsúly a tüneti kezelésen és a késői sebészi beavatkozáson volt, a modern kutatások a korai patofiziológiai folyamatok – mint a lizoszómális diszfunkció és a kalcium-jelátvitel zavarai – megértésére, valamint a precíziós, „step-up" terápiás stratégiákra fókuszálnak. A betegség klasszikus értelemben „hirtelen fellépő" kórkép, klinikai lefolyását mégis két fázisra bontják (korai és késői szakasz), amelyekhez eltérő szövődmény- és mortalitási mintázat társul. Ahhoz, hogy az ellátás kimenetelét javíthassuk, elengedhetetlen a kockázat korai felismerése, az etiológia célzott tisztázása, és a szisztémás gyulladásból eredő szervkárosodás megelőzése.​

Növekvő incidencia, regionális különbségek és társadalmi teher

Epidemiológiai trendek

A globális epidemiológiai adatok alapján az akut hasnyálmirigy-gyulladás összesített incidenciája 33,74/100 000 fő/év (95% CI: 23,33–48,81), és az elmúlt öt évtizedben folyamatos emelkedés figyelhető meg. Egy 1961–2016 közötti időszakot vizsgáló metaanalízis évi átlagos 3,07%-os növekedést mutatott ki, amely trend az utóbbi években sem tört meg.​

A növekvő esetszám hátterében két fő tényező áll. Egyrészt a diagnosztikus kritériumok finomodása és a képalkotás fejlődése – különösen a 2012-es revideált Atlanta klasszifikáció (RAC) széles körű elterjedése Észak-Amerikában, Európában és az ázsiai-csendes-óceáni régióban, valamint az MRCP és az endoszkópos ultrahang (EUS) gyakoribb alkalmazása – érdemben javította a detektálást. Másrészt a populációs rizikófaktorok megoszlásának változása is hozzájárul: a metabolikus szindróma, az obesitas, a 2-es típusú diabetes és az epekövesség globális prevalenciájának növekedése mind-mind a betegség gyakoribbá válása irányába hat.​

A földrajzi heterogenitás kifejezett: Észak-Amerika és a nyugati csendes-óceáni régió magas incidenciájú terület, az Egyesült Államokban az értékek szignifikánsan meghaladják a Nyugat-Európában mért szinteket. Európán belül Kelet-, Észak- és Közép-Európa – beleértve Lengyelországot, Izlandot, Németországot, Norvégiát, Spanyolországot és Anglia északkeleti részét – mutatja a legmagasabb incidenciát, 4,6–100 eset/100 000 fő közötti tartományban. Dánia és Svédország kohorszvizsgálatai megerősítették az emelkedő trendet: Dániában a férfiak körében 29%-os, a nők körében pedig 148%-os növekedést regisztráltak 1988 és 2018 között, ami végül a két nem hasonló incidenciájához vezetett.​

Fontos megjegyezni, hogy Dél-Amerikából, Afrikából, Délkelet-Ázsiából és a Kelet-mediterrán régióból továbbra is kevés a magas minőségű, populációalapú adat, ami a nemzetközi összehasonlítások korlátja. Ázsiában heterogén kép rajzolódik ki: Sanghaj egy kerületében 2009 és 2014 között 30,5-ről 39,2-re nőtt az incidencia 100 000 főre vetítve (évi 5,1%-os átlagos növekedés), míg ázsiai szinten összességében stabil, mindössze 0,28%-os éves változást találtak.​

Társadalmi és gazdasági hatások

A kórkép társadalmi és gazdasági súlya messze meghaladja az akut ellátás közvetlen költségeit. Az Egyesült Államokban 2021-ben 255 130 kórházi felvétel történt akut hasnyálmirigy-gyulladás miatt, és ugyanebben az évben 1,0/100 000 fő halálozási ráta mellett 3441 halálesetet tulajdonítottak a betegségnek. A hosszú kórházi tartózkodás és az ismételt beavatkozások nemcsak fiziológiai károsodást okoznak, hanem jelentős pszichés terhet is rónak a betegekre és családjaikra.​

Emellett a hosszú távú következmények sem elhanyagolhatók: még enyhe lefolyású akut pancreatitis után is legalább kétszeres a későbbi diabetes kockázata a normálpopulációhoz képest. Az első epizódot követően a betegek 10%-a, recidívák esetén akár 36%-a krónikus pancreatitist fejleszt ki, ami további invazív beavatkozásokat és tartós fájdalmat jelent. Ezek az adatok alátámasztják, hogy az akut hasnyálmirigy-gyulladás terhét nem szabad kizárólag az akut manifesztációk alapján mérni; a megelőzésre, a korai kockázatidentifikációra és a hosszú távú utánkövetésre épülő komprehenzív ellátási rendszerek kialakítása sürgető feladat.​

Etiológiai sokszínűség: Epekő, alkohol, triglicerid

Az etiológiai spektrum sokszínű, de világszerte három vezető ok dominál: az epekövesség, a hypertriglyceridaemia (HTG) és az alkoholabúzus.​

Epekövesség

Az epekövességhez társuló akut pancreatitis a leggyakoribb forma világszinten. A patogenezis két fő mechanizmuson alapul: a kő okozta epeúti vagy pancreasvezeték-obstrukción (intraductalis nyomásfokozódás, a hasnyálmirigynedv elfolyásának gátlása), illetve az epeúti gyulladás pancreasra terjedő hatásán. Az epekőhöz társuló esetekben jellemzően magasabb transzaminázszintek mutathatók ki, ami segíthet az etiológia meghatározásában.​

Alkoholabúzus

Az alkohol indukálta forma patogenezise komplex, az acinus- és ductussejtek működészavarával írható le. Az alkoholmetabolitok fokozzák az enzim-szintézist és a proteázaktivációt, ezáltal autodigesztió felé tolva a folyamatot. Emellett befolyásolják a hasnyálmirigynedv szekrécióját fehérjekicsapódás és „protein plug" képződés révén, ami a ductusrendszer elzáródásához vezethet. Az alkohol a lipidanyagcsere zavarain és az AMPK-szignalizáció aktiválásán keresztül fokozott autofágiát is indukálhat az acinussejtekben, miközben az apoptózist gátolja (antiapoptotikus fehérjék upregulációja révén), ezzel a sejthalált a nekrózis felé terelve. A mitokondriális funkció károsodása és a hypophosphataemia kialakulása tovább súlyosbítja az organellum-diszfunkciót.​

Újabb megfigyelések szerint a dohányzás független rizikófaktorként azonosítható az akut és recidív pancreatitisben, és az alkoholfogyasztással együtt a kockázat tovább növekszik. Regionálisan jelentős eltérések vannak az alkoholos pancreatitis megoszlásában: Észak-Amerikában stabil vagy csökkenő trendet mutat, míg Délkelet-Ázsiában és Kínában emelkedik.​

Hypertriglyceridaemia

A hypertriglyceridaemia a harmadik leggyakoribb kiváltó ok. Súlyos HTG esetén (szérum triglicerid >1000 mg/dL) a betegek 15–20%-ában alakul ki akut pancreatitis, gyakran súlyosabb klinikai képpel és tartós többszervi elégtelenség fokozott kockázatával. Bár nincs egységes irányelvi küszöbérték, a rizikó a triglicerid-koncentrációval párhuzamosan nő: 11,3 mM felett kb. 5%, míg 22,6 mM felett már 10–20% a betegség kialakulásának esélye.​

Fontos patofiziológiai elem, hogy a triglicerid önmagában nem közvetlenül toxikus; a lipázmediált hidrolízis során felszabaduló szabad zsírsavak indukálnak hasnyálmirigy-gyulladást, upregulálják a proinflammatorikus mediátorokat, károsítják a mitokondriális komplexképződést és kóros intracelluláris Ca²⁺-emelkedést váltanak ki. Emellett a szabad zsírsavak micellaszerű, detergens tulajdonságú struktúrákba aggregálódhatnak, ami lokális ischaemiát és acidózist előidézve tovább fokozza a károsodást. HTG-indukálta AP esetén egy vizsgálat a betegek 26,1%-ában talált mutációt a CFTR génben, jelezve a genetikai hajlam szerepét. Állatkísérletek pedig kimutatták, hogy HTG-vel indukált pancreatitis után késleltetett pancreas-regeneráció, morfológiai helyreállási zavar és diszfunkcionális celluláris válasz (fibrotikus gyulladás, acinussejt-proliferációs zavar) lép fel.​

Egyéb okok és speciális populációk

A gyógyszer-indukálta esetek aránya összességében 5% alatti, de regionális különbségek léteznek: Dél-Izraelben például gyakoribb a hydrochlorothiazid és GLP-1 receptor agonisták okozta pancreatitis. Az iatrogén károsodás leggyakrabban ERCP után jelentkezik (kb. 10%-os kockázat), míg EUS után ritkább (<1%). Komorbiditások közül az obesitas és a 2-es típusú diabetes szintén növelik a kockázatot.​

Gyermekekben és terhességben az etiológia eltér: gyermekekben gyakori a biliáris stasis, gyógyszer-reakció és szisztémás betegség, míg terhességben a fiziológiás hyperlipidaemia (trigliceridszint 2–3-szoros emelkedése) és az epekövesség a vezető ok.​

A patomechanizmus molekuláris háttere: Több mint autodigeszció

Kalcium-túlterhelés és organellum-károsodás

A patológiás ingerek (epesavak, alkoholmetabolitok, szabad zsírsavak) hatására az acinussejtekben a szarkoplazmás retikulumból (ER) masszív Ca²⁺-kiáramlás indul meg az IP3R (inozitol-1,4,5-triszfoszfát receptor) és RyR (ryanodin receptor) csatornákon keresztül. Ez a tartós intracelluláris kalciumszint-emelkedés a mitokondriális permeabilitási átmeneti pórusok (mPTP) megnyílásához vezet, ami ATP-hiányt, oxidatív stresszt és végül nekrózist eredményez. Az Orai1 csatornák gátlása preklinikai modellekben ígéretes terápiás célpontként jelent meg a kalcium-túlterhelés mérséklésére.​

Lizoszómális diszfunkció és katepszinek

A zimogén granulumok és a lizoszómák kóros fúziója (kolokalizáció) a hasnyálmirigy-gyulladás egyik kulcsfontosságú korai eseménye. A citoszolba kerülő katepszin B (CTSB) nemcsak preaktív tripszinogént aktivál tripszinné (autodigesztió beindítója), hanem az NF-κB útvonalon keresztül a makrofágok proinflammatorikus aktivációját is fokozza. Ezzel szemben a katepszin L (CTSL) tripszin-inaktiváló hatása révén védőfunkciót tölthet be, ami a két katepszin közötti egyensúly megbillenését terápiás relevanciával bíró aspektussá teszi.​

Immunológiai kaszkád és kemokinek

A korai gyulladásos válasz kialakulása komplex citokin- és kemokin-hálózaton keresztül zajlik. A sérült acinussejtek proinflammatorikus citokineket (TNF-α, IL-6, IL-1) szabadítanak fel, amelyek fokozzák a mikrovaszkuláris permeabilitást és upregulálják az endothel adhéziós molekuláit (ICAM-1, VCAM-1), előkészítve ezzel a leukocyta-toborzást.​

A CXCL8 (IL-8) – egy korai és prominens kemokin – a neutrofilek kemoattraktánsaként és aktivátoraként működik, elsősorban a CXCR1 és CXCR2 receptorokon keresztül. A neutrofilek aktivációja effektormolekulák (myeloperoxidase, hisztonok) felszabadulásával és neutrophil extracelluláris csapdák (NET-ek) képződéséhez vezet, ami tovább fokozza a szövetkárosodást és a gyulladás öngerjesztését. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az emelkedett szérum IL-8-szint összefügg a súlyos akut pancreatitis szövődményeivel, például vese- és légzési elégtelenséggel. Az IL-6 és IL-8 kombinációja jó prediktív értékkel bír a súlyos lefolyás előrejelzésében, és a magasabb szintek a súlyos AP-hez társuló akut tüdősérülés (ALI) kockázatával is összefüggnek.​

Az MCP-1 (monocyta kemoattraktáns protein-1) a C-C kemokin családba tartozik, és széles sejtköri indukció hatására (TNF-α, IFN-γ, LPS) termelődik. Acinussejtek is képesek önállóan MCP-1 termelésére, és állatmodellben már 6 órával az indukció után emelkedett plazmaszintet mértek, ami korai mediátorként való szerepét támasztja alá. Felvételkori magas szérum MCP-1-szint szignifikánsan társul a súlyos lefolyás kockázatával, és a vizelet MCP-1 is szóba kerül mint lehetséges prediktív biomarker.​

A makrofágok proinflammatorikus irányú átprogramozódása (M1 polarizáció) a JAK/STAT és az NF-κB útvonalakon keresztül zajlik, és további mediátor-termelés révén amplifikálja a folyamatot. Az adaptív immunválasz is bekapcsolódik: CD4+ T-sejtek Th1 és Th17 irányú differenciációja IFN-γ, IL-2, TNF-α és IL-17 termelésén keresztül erősíti a gyulladást. A regulatorikus T-sejtek (Treg) bélbe vándorlása és a barrierfunkció romlása bakteriális transzlokációt és SIRS kialakulását előmozdíthatja.​

Diagnosztika, osztályozás és súlyosság-becslés

Diagnózis és képalkotás

Az akut hasnyálmirigy-gyulladás diagnózisa a 2012-es revideált Atlanta klasszifikáció szerint akkor állítható fel, ha három jellegzetességből legalább kettő teljesül:

1. Jellegzetes hasi fájdalom (hirtelen kezdetű, tartós, súlyos epigasztriális, gyakran hátba sugárzó)
2. Szérum lipáz vagy amiláz ≥3× felső normálérték
3. Képalkotón (CT/MRI) karakterisztikus eltérések​

Laboratóriumi diagnosztikában a lipáz előtérbe került az amilázhoz képest magasabb szenzitivitás és specificitás, valamint hosszabb felezési idő miatt, utóbbi előnyt jelent a későn jelentkező betegeknél. A lipáz/amiláz arány segíthet az alkoholos etiológia azonosításában, míg emelkedett transzaminázok inkább biliáris eredetre utalnak. A vizelet-trypszinogén-2 negatív prediktív értéke elérheti a 99%-ot, ezért a betegség kizárásában lehet szerepe.​

Képalkotásban a kontrasztanyagos CT marad a preferált modalitás, kiváló érzékenységgel és specificitással. Újabb CT-technológiák (dual-energy, spektrális, szubtrakciós, perfúziós CT) ígéretesek a nekrózis korábbi felismerésében, de rutinszerű elterjedésük még korlátozott. Az MRI előnyei közé tartozik a jódos kontrasztanyag-allergia, a peripancreaticus folyadékok karakterizálása és a ductusrendszer értékelése, különösen ductusruptura gyanúja esetén. Fontos, hogy a túl korai (<72 óra) képalkotás alábecsülheti a nekrózis kiterjedését, ezért stabil, megerősített diagnózisú betegnél rutinszerű korai CT nem javasolt.​

Az endoszkópos ultrahang (EUS) kiemelkedő diagnosztikus értékkel bír ismeretlen eredetű (idiopathiás) esetekben, 60–70%-ban képes azonosítani a kiváltó okot (pl. microlithiasis, ductusstriktúra). Egy metaanalízis szerint idiopathiás AP-ben az EUS diagnosztikus aránya 60%, míg MRCP-é 24%, secretinnel fokozott MRCP-é 43%, ami az EUS preferálását támasztja alá akut vagy recidív, ismeretlen eredetű pancreatitisben.​

Súlyosság és osztályozás

A betegség lefolyása két fázisra (korai ≤2 hét, késői >2 hét) osztható, mindkettőhöz eltérő mortalitási csúcs társul. A RAC a szervelégtelenség időtartamát és a lokális szövődményeket figyelembe véve három súlyossági fokot különböztet meg: enyhe (nincs szervelégtelenség vagy lokális szövődmény), középsúlyos (MSAP: tranziens szervelégtelenség vagy lokális szövődmény) és súlyos (perzisztáló szervelégtelenség >48 óra).​

A perzisztáló szervelégtelenség a kedvezőtlen kimenetel legerősebb prediktora: míg az összhalálozás kb. 2%, perzisztáló szervelégtelenség mellett ~30%-ra nőhet. Megkülönböztethető korai (72 órán belüli, SIRS-vezérelt) és késői (gyakran fertőzött necrosishoz kapcsolódó, >1 hét után) szervelégtelenség, eltérő „terápiás ablakkal": korai esetben 24–48 óra, míg késői esetben több nap–hét áll rendelkezésre.​

Morfológia szerint interstitialis oedemás és necrotizáló forma különíthető el. A necrotizáló pancreatitis ritkább (5–10%), de klinikailag súlyos, definíciója: >3 cm-es vagy >30%-os pancreasvolument érintő perfúzióhiány. Érdekes megoszlás: a necrotizáló esetek kb. 45%-ában csak peripancreaticus necrosis, másik 45%-ában pancreas- és peripancreaticus együtt, míg izolált pancreasparenchyma-necrosis csak ~5%. Még izolált peripancreaticus necrosis mellett is magasabb a komplikációk aránya, mint interstitialis oedemás formában.​

Mesterséges intelligencia a prediktív modellezésben

A klasszikus pontrendszerek (Ranson, Glasgow-Imrie, APACHE II, BISAP) korlátai nyilvánvalóak: késleltetett predikció, komplexitás, sok paraméter gyűjtése. Az APACHE II például 12 fiziológiai változót igényel (láz, vérnyomás, pulzus, légzésszám, oxigenizáció, artériás pH, nátrium, kálium, kreatinin, hematokrit, fehérvérsejt, Glasgow Kómaskála), ami ICU-n kívül nehezen kivitelezhető.​

A gépi tanulás (Machine Learning) alapú modellek (például XGBoost, Random Forest) nagy adatbázisokon tanítva szignifikánsan pontosabban (AUROC >0.90) képesek előrejelezni a súlyos akut pancreatitist és a szervelégtelenséget, mint a hagyományos score-ok. Az AI képes komplex, nem-lineáris összefüggések felismerésére (pl. a vér urea nitrogén [BUN] dinamikus változásai), ami lehetővé teszi a „real-time" rizikóbecslést és a korai klinikai döntéstámogatást.​

Terápiás stratégiák: Korai ellátás és „step-up" megközelítés

Folyadékpótlás

A „goal-directed" folyadékterápia javasolt, kerülve az agresszív folyadékpótlást. A WATERFALL vizsgálat adatai szerint az agresszív stratégia növeli a folyadék-túlterhelés és az abdominális kompartment szindróma kockázatát anélkül, hogy javítaná a kimenetelt. A Ringer-laktát előnyösebb a fiziológiás sóoldatnál gyulladáscsökkentő hatása és az acidózis kisebb kockázata miatt.​

Táplálás

Az enterális táplálás (lehetőleg 24–72 órán belül) egyértelműen preferált a parenterálissal szemben, mivel fenntartja a bélbarrier integritását és csökkenti a fertőzéses szövődmények rizikóját. A nasojejunális szonda rutinszerű alkalmazása nem szükséges; a nasogastricus táplálás sok esetben egyenértékű.​

Antibiotikum-terápia

A rutin antibiotikum-profilaxis nem javasolt, még steril nekrózis vagy súlyos gyulladás esetén sem. Antibiotikum adása kizárólag igazolt fertőzés (pozitív tenyésztés, gázképződés a CT-n) vagy erős klinikai gyanú (szepszis jelei) esetén indokolt.​

Invazív beavatkozások

A fertőzött nekrózis kezelésében a „step-up" megközelítés az irányadó:

1. Konzervatív kezelés
2. Percutan drén (PCD)
3. Endoszkópos vagy minimálisan invazív sebészi nekrektómia
4. Nyitott műtét csak „rescue" terápiaként
   ​

Jövőbeli terápiás irányok

Hagyományos kínai orvoslás (TCM)

A TCM bizonyos komponensei, mint az emodin (rebarbara aktív hatóanyaga) vagy a Da Cheng Qi főzet, preklinikai modellekben ígéretesnek mutatkoznak a bélbarrier védelmében és a gyulladásos citokinek (IL-6, TNF-α) csökkentésében. Széles körű klinikai validációjuk azonban még várat magára.​

Nanomedicina és extracelluláris vezikulák

A nanorészecske-alapú gyógyszerbevitel lehetővé teszi a hatóanyagok (gyulladáscsökkentők, antioxidánsok) célzott eljuttatását a hasnyálmirigy gyulladt szöveteibe, áthatolva a vér-pancreas gáton. Az extracelluláris vezikulák (EV) a jövőben diagnosztikus biomarkerként és terápiás vektorként is szolgálhatnak.​

Következtetések

Az akut hasnyálmirigy-gyulladás kezelése a szupportív ellátástól a patofiziológia-alapú, személyre szabott medicina felé mozdul el. A klinikusok számára a legfontosabb üzenetek:

• Korai, de nem agresszív folyadékpótlás (Ringer-laktát preferált)
• Enterális táplálás prioritása (24–72 órán belül)
• Indokolatlan antibiotikum-használat kerülése
• Súlyos esetekben minimálisan invazív intervenciók lépcsőzetes alkalmazása
• AI-alapú predikciós modellek integrálása a kockázatbecslésbe.​

Bár a heveny hasnyálmirigy-gyulladás kezelése ma még döntően a tüneti terápiára és a szövődmények menedzselésére épül, a molekuláris szintű megértés és a mesterséges intelligencia térnyerése hamarosan elhozhatja a régóta várt, patofiziológia-vezérelt precíziós beavatkozások korszakát.

Hu Q, Hu Y, Tan C, Yang Y, Su H, Huang Z, Tang W, Wang R, Liu J, Wan M. Acute pancreatitis: mechanisms and therapeutic approaches. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2026;11:15. doi:10.1038/s41392-025-02394-6.​