A diabétesz terápiájának újragondolása: Hogyan alakítja át az inkretinmoduláció a kardiovaszkuláris és a renális kimeneteleket?

A diabeteskezelés szemléletváltásának okai

A T2DM világszerte növekvő terhet jelent: az IDF Atlas 2021-es adatai szerint 537 millió felnőtt élt diabétesszel, ez a szám 2045-re várhatóan 783 millió fölé emelkedik. A morbiditás és a mortalitás túlnyomó részéért a makro- és mikrovaszkuláris szövődmények felelősek; a CVD a vezető halálok, miközben a betegek akár 40%-ában CKD is kialakul, amely tovább rontja a prognózist.

A kizárólag glikémiaközpontú stratégia korlátaira a nagy, intenzív vércukorcsökkentést vizsgáló tanulmányok (ACCORD, ADVANCE, VADT) eredményei világítottak rá: az agresszív HbA1c-csökkentés nem hozott következetes kardiovaszkuláris (CV) mortalitáscsökkenést, sőt bizonyos kockázatokkal járt. Ennek nyomán került előtérbe az a megközelítés, amely a HbA1c javításán túl a szervvédelmi kimeneteleket célozza.

Inkretinek: hatásmechanizmusok a kardiorenális tengelyen

Az inkretinrendszer alapját a GLP-1 és a GIP adja: táplálékfelvételt követően e bélhormonok fokozzák a glükózdependens inzulinszekréciót és mérséklik a glukagonszintet, miközben a DPP-4 enzim gyorsan inaktiválja őket. Terápiásan ezt két fő úton használjuk ki: GLP-1RA adásával (DPP-4-rezisztens agonisták), illetve DPP-4-gátlással (az endogén inkretinek megőrzése révén).

A GLP-1R-aktiváció hatása több szervrendszerben is érvényesül: a pancreas β-sejtjeiben a cAMP/PKA és az Epac2 útvonalon keresztül, glükózdependens módon fokozza az inzulinkibocsátást, és gátolja az α-sejtes glukagonszekréciót. Centrálisan és a gasztrointesztinális traktusban a teltségérzet fokozása, illetve a gyomorürülés lassítása révén csökkenti a posztprandiális glikémiás kilengéseket és a testsúlyt.

A kardiovaszkuláris és renális hatások részben az endoteliális eNOS-aktiváción, a NO-biohasznosulás növelésén és az NF-κB-mediált gyulladás csökkentésén keresztül magyarázhatók. A vesében a proximális tubulus Na⁺/H⁺-cserélőjének (NHE3) gátlása natriuresist és intraglomeruláris nyomáscsökkenést eredményez, a tubuloglomeruláris feedback és a további jelátviteli utak pedig a hiperfiltráció mérsékléséhez kapcsolódnak. A közlemény kiemeli, hogy a klasszikus Gs–cAMP/PKA jelút mellett a β-arrestin-dependens és a kontextusfüggő Gq/11 kapcsolódás is szerepet kaphat, ami összhangban áll a gyulladás- és fibrózisellenes megfigyelésekkel.

A DPP-4-gátlók ezzel szemben szerényebb HbA1c-csökkenést (kb. 0,5–0,8%) és az albuminuriára gyakorolt kisebb, de konzekvens hatást mutatnak, ugyanakkor „kemény” CV-kockázatcsökkentő hatásuk nem meggyőző.

Kimeneteli bizonyítékok: LEADER, SUSTAIN-6, REWIND és a metaanalízisek

A szemléletváltás klinikai alapjait a hosszú hatású GLP-1RA-k CVOT-vizsgálatai teremtették meg. A LEADER-ben (9340 beteg, medián 3,8 év) a liraglutid 13%-kal csökkentette a 3 pontos MACE kockázatát (HR 0,87; 95% CI 0,78–0,97) és 15%-kal az összmortalitást, valamint kedvezően hatott egy összetett renális végpontra is (22%-os relatív kockázatcsökkenés, főként az újonnan fellépő makroalbuminuria mérséklődése révén).

A SUSTAIN-6 vizsgálatban (3297 beteg, 2,1 év) a heti adagolású szemaglutid 26%-os MACE-csökkenést ért el (HR 0,74; 95% CI 0,58–0,95), különösen a nem halálos kimenetelű stroke visszaesése révén; a makroalbuminuria incidenciája vagy romlása 36%-kal csökkent. Ugyanakkor átmeneti jelzés mutatkozott a proliferatív diabéteszes retinopátia vonatkozásában, főként a nagy és gyors HbA1c-csökkenés esetén, ami a potenciálisan érintett betegeknél a szemészeti monitorozás szükségességére hívta fel a figyelmet.

A REWIND (9901 beteg, medián 5,4 év) alacsonyabb rizikójú populációban is igazolta a hatást: dulaglutid mellett 12%-os MACE-csökkenés (HR 0,88; 95% CI 0,79–0,99) és 15%-os relatív kockázatcsökkenés volt megfigyelhető egy összetett renális végponton (≥40% tartós eGFR-csökkenés, végstádiumú vesebetegség vagy renális eredetű halálozás).

A közleményben idézett metaanalízisek (Kristensen és mtsai., 2019; Lee és mtsai., 2025) összegzése szerint a GLP-1RA-kezeléssel hozzávetőleg 14%-kal kevesebb MACE, 13%-kal kevesebb CV-halálozás, 12%-kal kevesebb összhalálozás, 9%-kal kevesebb szívelégtelenség miatti hospitalizáció és 17%-kal kedvezőbb renális kompozit kimenetel várható. A szerzők 5 évre vonatkozó NNT-becslést is közölnek: körülbelül 56 beteg kezelése szükséges egy MACE megelőzéséhez, és mintegy 38 egy renális esemény elkerüléséhez.

Új programok és nyitott kérdések (SOUL, FLOW, SURPASS-CVOT, SELECT)

A közlemény célzottan tárgyalja azokat a vizsgálatokat, amelyek a GLP-1RA-k alkalmazhatóságát tovább tágítják. A SOUL CVOT T2DM-ben, ASCVD és/vagy CKD fennállása mellett igazolta az orális szemaglutid (14 mg) MACE-csökkentő hatását a placebóhoz képest (a cikkben HR 0,86; 95% CI 0,77–0,96 szerepel).

A FLOW vizsgálatot a szerzők az első dedikált, GLP-1RA-val végzett renális kimeneteli vizsgálatként mutatják be, előre rögzített beválasztási eGFR- és UACR-kritériumokkal. A cikk szerint az eredmények 2026-ban várhatók, és tisztázhatják, mennyiben tekinthetők a GLP-1RA-k „betegségmódosító” nefroprotektív szereknek az SGLT2-gátlók mellett vagy azokkal kombinációban. A SURPASS-CVOT kapcsán a közlemény arról számol be, hogy a tirzepatid a MACE tekintetében nem bizonyult rosszabbnak (non-inferior) a dulaglutidnál, miközben nagyobb mértékű HbA1c- és testsúlycsökkenést ért el.

A SELECT vizsgálat a közlemény szerint elhízott, de nem diabéteszes betegek körében vizsgálta a 2,4 mg-os szemaglutid CV-kimenetelekre gyakorolt hatását, ezzel a prevenciót a glikémiás célokon túlra helyezve. A szerzők külön tárgyalják a még bizonytalan pontokat is, így a hosszú távú (több mint 6 év) tartósság kérdését, a súlyosabb CKD-stádiumok, a dializált/átültetett betegek és egyéb alulreprezentált csoportok vizsgálatának hiányát, valamint a hozzáférhetőségi és költségkorlátokat.

Miramontes‑González JP, Rodrigo‑Alaíz Á, Gabella‑Martín M, González‑Calle D, Carretero‑Gómez J, Corral‑Gudino L. Rewriting Diabetes Therapy: How Incretin Modulation is Transforming Cardiovascular and Renal Outcomes. Diabetes Therapy. https://doi.org/10.1007/s13300-025-01829-1

SGLT2 inhibitorok és GLP-1 agonisták összehasonlító hatásossága a 2-es típusú cukorbetegség szív- és érrendszeri, valamint vesefunkciós kimeneteleire vonatkozóan: szisztematikus áttekintés és hálózati metaanalízis

Ez a szisztematikus áttekintés és hálózati metaanalízis a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris eseményekkel (MACE), a szívelégtelenséggel és a vesefunkciós kimenetellel kapcsolatos...