Egy új, májspecifikus LXR-gátló hatékonyan csökkentette a trigliceridszintet klinikai vizsgálatban
Egy randomizált, placebókontrollált, egészséges önkénteseken végzett fázis 1 tanulmányban a legmagasabb (12 mg) dózis mellett a trigliceridszint akár 38,5%-kal, a posztprandiális koleszterin pedig akár 61%-kal mérséklődött, miközben a készítmény teljesítette a biztonságossági és tolerálhatósági elsődleges végpontokat.
A terápiás célpont klinikai jelentősége és az LXR szerepe
A trigliceridek a többletkalóriák – különösen szénhidrátok, cukor, zsírok és alkohol – metabolikus „raktárformái”, amelyek a zsírszövetben energiatartalékként halmozódnak fel. A kórosan emelkedett trigliceridszint (hypertriglyceridaemia) a beszámoló szerint érdemben növeli a szívbetegség, a stroke és a pancreatitis kockázatát, ezért a súlyosabb esetekben gyógyszeres beavatkozás is indokolt lehet. A lipid-homeosztázis felborulásakor – amikor a termelődés meghaladja a clearance-t – a trigliceridek felszaporodása olyan kórképekhez kapcsolódhat, mint a dyslipidaemia, az akut pancreatitis és a metabolikus diszfunkcióhoz társuló steatoticus májbetegség (MASLD).
A rendszer egyik központi szabályozó eleme a Liver X Receptor (LXR), amely több, lipidanyagcserében érintett gén expresszióját kontrollálja. Aktív LXR-jelátvitel mellett a triglicerid- és koleszterinszintek emelkedése figyelhető meg, ugyanakkor az LXR a szervezet más területein a „védő” koleszterinútvonalakban is szerepet játszik, így a szisztémás gátlás potenciálisan kedvezőtlen következményekkel járhat. Ez a kettősség – az ígéretes lipidcsökkentés és a lehetséges, nem kívánt hatások dilemmája – a beszámoló szerint évek óta fékezi a célpont klinikai hasznosítását.
A készítmény és a mechanizmus
Az EPFL (Johan Auwerx) és az OrsoBio (Mani Subramanian) vezetésével dolgozó kutatók egy olyan, szájon át adható vegyületet mutattak be, amely az LXR-aktivitást szelektíven a májban és a bélben képes csökkenteni, így a trigliceridszint mérséklése elvileg a „védő” koleszterinútvonalak megzavarása nélkül valósulhat meg. A TLC‑2716 az LXR úgynevezett „inverse agonistája”: míg az antagonista csupán megakadályozza a receptor aktiválását, az inverse agonista az ellenkező irányú jelátvitelt indukálja a receptor bazális aktivitásához képest. A közlemény szerint ez az első olyan, ebbe a mechanisztikus kategóriába tartozó megközelítés, amelyet emberben is teszteltek, és a vizsgálat a Nature Medicine folyóiratban jelent meg.
Genetikai „kiválasztás” és preklinikai bizonyíték
A fejlesztési programot nagyméretű humán genetikai adatbázisok elemzése indította, amelynek célja az volt, hogy azonosítsák: az LXR mely variánsai társulnak a magas trigliceridszint biomarkereihez. Az adatok az LXRα (LXRα) genetikai variánsai felé mutattak, amely izoforma a beszámoló szerint kifejezetten magas expressziót mutat a májban. A szerzők Mendeli randomizációval is megerősítették az összefüggést: az LXRα magasabb expressziója a leírás alapján oksági kapcsolatban állhat a trigliceridszint emelkedésével és metabolikus zavarokkal.
A preklinikai szakaszban rágcsáló metabolikus betegségmodellekben a TLC‑2716 (és egy rokon vegyület) csökkentette a vér triglicerid- és koleszterinszintjét, valamint mérsékelte a máj zsírfelhalmozódását. Emberi máj-organoidokban (beteg májszövetet modellező, laborban növesztett struktúrákban) szintén a lipidakkumuláció csökkenése mellett alacsonyabb gyulladásos és fibrotikus jellegű eltéréseket írtak le. A toxikológiai és farmakokinetikai vizsgálatok (egérben és nem emberi főemlősben) alapján a vegyület döntően a májban és a bélben marad, ami a fejlesztési koncepció kulcsa, mert így korlátozható az expozíció azokban a szövetekben, ahol az LXR-gátlás kockázatos lehet.
Az első humán vizsgálat eredményei és a rövid távú hatásosság
A preklinikai eredmények alapján randomizált, placebókontrollált fázis 1 vizsgálat indult egészséges felnőttekben, ahol a résztvevők 14 napon át napi egyszeri dózisban kapták a TLC‑2716-ot. A tanulmány elsődleges fókusza a biztonságosság és tolerálhatóság volt, és a beszámoló szerint a készítmény teljesítette ezeket a primer végpontokat.
A rövid kezelési idő ellenére dózisfüggő lipidhatás is megjelent: magasabb dózisok mellett csökkent a triglicerid és a remnant koleszterin. A legmagasabb dózisnál (12 mg) a trigliceridcsökkenés elérte az akár 38,5%-ot, míg a posztprandiális remnant koleszterin csökkenése az akár 61%-ot is. Mindezt úgy észlelték, hogy a résztvevők kiinduláskor „viszonylag normális” lipidszintekkel rendelkeztek, és nem kaptak egyéb lipidcsökkentő terápiát.
A triglicerid-clearance gyorsulását a szerzők szerint két, a folyamatot fékező fehérje – az ApoC3 és az ANGPTL3 – aktivitásának csökkenése kísérte. Ezzel párhuzamosan nem észleltek csökkenést az ABCA1 és ABCG1 gének vérsejtes expressziójában, amelyeket ebben a kontextusban a reverz koleszterintranszporthoz kapcsolódó markerekként használtak.
Klinikai jelentés és következő lépés
A közölt eredmények alapján a máj- és bélrestriktált LXR-aktivitáscsökkentés a triglicerid-domináns dyslipidaemiák új, más megközelítésekkel kombinálható terápiás irányát vetheti fel. A fázis 1 adatok a beszámoló szerint alátámasztják a továbblépést fázis 2 vizsgálatok felé, beleértve a hypertriglyceridaemiás és MASLD-ban szenvedő betegek bevonását. A szerzők hangsúlyozzák, hogy nagyobb vizsgálatok szükségesek, ugyanakkor a koncepció „első humán proof of principle” jellegű megerősítést kapott.
Li X, et al. An oral, liver-restricted LXR inverse agonist for dyslipidemia: preclinical development and phase 1 trial. Nature Medicine (2026). doi:10.1038/s41591-025-04169-6. EPFL News: First-in-human drug trial lowers high blood fats (2026. január 15.)
