Immunoszeneszcencia az öregedésben és a neurodegeneratív betegségekben: bizonyítékok, főbb jellemzők és terápiás vonatkozások
Az immunrendszer öregedése nem pusztán az infekciókra és daganatokra való hajlamot fokozza, hanem központi, mechanisztikus kapocs az agyi öregedés és a legfontosabb neurodegeneratív kórképek – mindenekelőtt az Alzheimer- és Parkinson-kór – progressziója között.
Az immunoszeneszcencia fogalma és rendszerszintű jelentősége
A szerzők az immunoszeneszcenciát az öregedés egyik meghatározó, a teljes szervezetet érintő folyamataként írják le, amely fokozza a fertőzések, malignus betegségek, autoimmun kórképek és neurodegeneratív rendellenességek kockázatát. Az immunrendszer életkori átalakulása a hematopoetikus őssejtektől a perifériás T- és B-sejteken, a veleszületett immunsejteken át az agyi mikrogliáig és astrocytákig több szinten járul hozzá az öregedéshez és az életkilátások romlásához.
A cikk rámutat, hogy az immunoszeneszcencia nem csupán kísérőjelenség, hanem aktív hajtóereje az idegrendszeri károsodásnak, különösen Alzheimer-kórban (AD), Parkinson-kórban (PD), sclerosis multiplexben (SM), amyotrophiás lateralsclerosisban (ALS), frontotemporalis dementiában (FTD) és időskori maculadegenerációban (AMD). Az immunrendszer öregedése az agyi struktúrák és funkciók romlását fehérállomány-degeneráción, krónikus neuroinflammáción és neurovaszkuláris diszfunkción keresztül közvetíti.
Tizenegy meghatározó „hallmark” az immunrendszer öregedésében
A szerzők 11 mechanisztikus „hallmarkot” azonosítanak, amelyek együtt rajzolják meg az immunoszeneszcencia molekuláris hátterét: genominstabilitás, telomerrövidülés, epigenetikai dereguláció, proteosztázis-vesztés, zavart tápanyag-érzékelés, mitokondriális diszfunkció, őssejtkimerülés, sejtszintű senescentia, krónikus gyulladás, megváltozott sejtközi kommunikáció és mikrobiom-diszbiózis.
A DNS-károsodás és a kettős szálú törések reparációjának zavara – többek között DSB-javító komplexek, Ercc1, MRE11A, ATM defektusa – kulcsfontosságú az immunsejtek szeneszcenciájának kiváltásában. A telomerrövidülés egér- és humán modellekben egyaránt B- és T-sejt-lymphopeniával, myeloproliferatív tendenciákkal, naiv T-sejt-deplécióval és funkcionális hanyatlással jár, Mendeli randomizációs adatok pedig kauzális kapcsolatot jeleznek.
Epigenetikai szinten a hematopoetikus őssejt-populációk életkorfüggő metilációs mintázatváltása, Ezh1 és Phf6 szerepe, valamint SIRT1 csökkenése és miR-21, illetve miR‑181a expressziós zavarai irányítják a differenciációt és a senescentiát. A proteosztázis felborulása – az autophagia (makroautophagia, chaperon-mediált autophagia), az ubiquitin–proteaszóma rendszer és kulcsmolekulák (pl. Bag3, TFEB, LAMP‑2A, spermidin) működészavara – a T- és B-sejtek, mikroglia és makrofágok korfüggő diszfunkciójának egyik magyarázó mechanizmusa.
Metabolikus tengelyek, mitokondriális zavar és krónikus gyulladás
A GH–IGF1–PI3K–AKT–mTOR jelátvitel és az AMPK‑függő útvonalak az immunoszeneszcencia központi metabolikus szabályozói. A PI3K p110δ alegységének gain-of-function mutációi naiv T-sejt-hiányt, senescent effector T-sejtek felszaporodását és EBV-ellenes immunválasz-deficitet okoznak, melyek részben mTOR‑gátlással mérsékelhetők. Az mTOR aktivációja HSC-kben a p16INK4A/p19ARF/p21CIP1 túlexpressziójával, lymphopoesis-csökkenéssel és önmegújító kapacitás-vesztéssel társul, míg rapamycin és S6K1-gátlás élettartam-növekedést és immunfunkció-javulást eredményez idős egerekben.
A mitokondriális diszfunkció – különösen az mtDNS-károsodás, a BAK/BAX-mediált membránpermeabilizáció és az mtDNS-citoszolba jutása – a cGAS–STING és RIG‑I–MAVS útvonalak aktiválásán keresztül krónikus gyulladást, telomerrövidülést és T-sejt-senescentiát indukál. Az életkorral csökkenő NAD⁺-szint makrofág- és mikroglia-senescentiához, míg az Aβ‑hoz és PGE2‑höz társuló mitokondriális károsodás mikrogliális öregedéshez és AD‑szerű neurodegenerációhoz vezet.
A krónikus gyulladás két mechanizmus – perzisztáló patogénstimuláció és sterile „inflammaging” – révén tartja fenn a senescent immunfenotípust, többek között az NLRP3-inflammaszóma és a cGAS–STING jelátvitel útján. NLRP3- és ASC-deficiencia kísérletes modellekben mérsékli a thymus atrophiáját, javítja a T-sejt-kimenetet és enyhíti az immunoszeneszcenciát.
A központi idegrendszer immunöregedése: mikroglia, astrocyták, T-sejtek
Az agyhatáron (meninges, meningealis nyirokutak, border-asszociált makrofágok) és a parenchymában is markáns immunoszeneszcencia-képek figyelhetők meg. Idősödés során a mikroglia transzkriptomja átalakul, megjelennek jellegzetesen „aged” és senescent fenotípusok, köztük TREM2‑magas, lipidcsepp-gazdag, osteopontin- és chitotriosidáz-túltermelő sejtek, amelyek fokozott ROS-termeléssel, phagocytosis-deficittel és gyulladásos citokin-szekrécióval járulnak hozzá a neurodegenerációhoz.
Az astrocytákban proteosztázis-zavar, mTOR- és proteaszóma-aktivitás-csökkenés, lysosomalis dysfunkció és Lamin B1-vesztés írható le, ami a synaptogén faktorok csökkent szekrécióját, kóros synapsis-eliminációt és a mikroglia homeosztázisának felborulását eredményezi. Senescent T-sejtek – különösen CD8+ populációk – az agyban és a fehérállományban axondegenerációt, myelinkárosodást és kognitív hanyatlást idéznek elő CXCL10–CXCR3, CXCL13–CXCR5 és IFN‑γ‑mediált mechanizmusokon keresztül.
Immunoszeneszcencia és főbb neurodegeneratív kórképek
AD-ben perifériásan gyorsult immunoszeneszcencia figyelhető meg: leukocyta- és T-sejt-telomerrövidülés, IL‑7Rα‑alacsony CD8+ effector memória sejtek felszaporodása és senescent TEMRA populációk jelenléte, amelyek a kognitív teljesítménnyel korrelálnak. A mikrogliában p16INK4A-, p21- és SA‑β‑gal-pozitív, ferroptosis-jegyeket mutató senescent populációk lokalizálódnak Aβ‑plakkok körül; ezek csökkent phagocitás kapacitása a plakkterhelés növekedéséhez és a neurodegeneráció gyorsulásához vezet.
PD-ben a szerzők az adaptív immunrendszer korai, már prodromalis stádiumban is megjelenő öregedését hangsúlyozzák: naiv CD4+ és CD8+ T-sejt, B-sejt, NK-sejt és plazmasejt csökkenést, ugyanakkor későn differenciált, senescent T-sejtek és myeloid-biased neutrophil/monocyta profil emelkedését írják le, amely a dopamintranszporter-vesztéssel és motoros tünetek súlyosságával függ össze. Az α‑szynuklein patológia mikroglia- és astrocyta-senescentiát vált ki (p16/p21, γ‑H2AX, Lamin B1-vesztés, SASP), míg az α‑synucleint hordozó extracelluláris vezikulák a PD‑L1 expresszióját növelik T-sejteken, tovább gyengítve az immunműködést.
SM-ben az idősebb betegekben aberránsan aktivált CD4+ T-sejtek, cytotoxikus CD4+ sejtek, checkpoint-molekulákat (KLRG1, LAG3, CTLA‑4) expresszáló CD8+ sejtek és proinflammatorikus age-associated B-sejtek (ABCs) jellemzik az immunprofilt, különösen a liquorban. A fehérállományi mikroglia gyorsult senescentiája és tartós jelenléte a demyelinizált léziókban a remyelinizáció elégtelenségéhez és a progresszív myelinkárosodáshoz járul hozzá.
ALS/FTD esetén emelkedett senescent és késői memória T- és B-sejt-frakciók, a gerincvelőben p16INK4A-pozitív, Lamin B1-hiányos mikroglia, valamint senescent astrocyták jelennek meg; C9orf72-deficiencia myeloid sejtekben lysosomalis felhalmozódással és korfüggő neuroinflammációval társul. AMD-ben NAD⁺-deficit által kiváltott makrofág-senescentia, subretinalis lipid-lerakódás és neurodegeneráció írható le, amely NAD⁺-pótlással, senolyticus kezeléssel és egészséges makrofágok transzplantációjával kísérletesen reverzibilisnek bizonyult.
Terápiás perspektívák: immunrendszer-fiatalítás mint NDD‑ellenes stratégia
A szerzők az immunoszeneszcencia célzott befolyásolását olyan transzverzális terápiás stratégiaként javasolják, amely egyszerre célozza az öregedést és a neurodegeneratív kórképeket. A lehetséges irányok között szerepel a hematopoetikus őssejtek „rejuvenálása” (pl. niche-moduláció, IGF1‑pótlás, szimpatikus jelátvitel befolyásolása), mitokondriális funkció javítása és NAD⁺‑anyagcsere helyreállítása, tápanyag-érzékelő útvonalak (mTOR, AMPK, S6K1, TFEB) finomhangolása, proteosztázis helyreállítása és a bélmikrobiom célzott módosítása.
Kiemelt figyelmet kapnak a senolyticus megközelítések (ABT‑737, ABT‑263, dasatinib+quercetin, p16INK4A‑célzott nanoszerek), amelyek preklinikai modellekben képesek senescent mikroglia és astrocyták eltávolításával csökkenteni az Aβ‑terhelést, tau‑patológiát, gliosist és kognitív deficitet. Ugyancsak ígéretes az immun-checkpoint-ok (PD‑1/PD‑L1, TIGIT, GD3) modulációja, amely egyrészt elősegítheti a senescent sejtek immunmediált eliminációját, másrészt AD- és tauopathiás egérmodellekben a monocyta–makrofág-válasz fokozásán keresztül mérsékelheti a plakk- és tangles-terhelést; ennek humán transzlációját anti‑PD‑L1 antitesttel folyó klinikai vizsgálat értékeli AD-ben.
A szerzők hangsúlyozzák, hogy az immunoszeneszcencia jellemzőinek célzott, kombinált befolyásolása – a DNS-károsodás-javítás, telomer-maintenance, epigenetikai újraprogramozás, gyulladáscsökkentés és mikrobiom-rekonstitúció összehangolásával – új generációs, rendszer-szintű terápiás megközelítéseket alapozhat meg az agyi öregedés és a neurodegeneratív kórképek kezelésében.
Forrás: Chen Z, Mao Z, Tang W, Shi Y, Liu J, You Y. Immunosenescence in aging and neurodegenerative diseases: evidence, key hallmarks, and therapeutic implications. Translational Neurodegeneration. 2025;14:60. doi:10.1186/s40035-025-00517-1.
