Citokinvihar súlyos fertőzésekben: amikor az immunvédekezés „pyrrhosi győzelem” lesz

Mi a citokinvihar, és miért klinikai csapda?

A szerzők a citokinvihart olyan szabályozásvesztett immunválaszként írják le, amelyben a proinflammatorikus citokinek és kemokinek túlzott felszabadulása hiperaktív immunreakciót hoz létre, majd vaszkuláris szivárgáshoz, parenchyma-károsodáshoz és többszervi diszfunkcióhoz vezethet. Fajgenbaum és munkatársai 2020-as javaslata alapján a citokinvihar diagnosztikus keretét három elem alkotja: (1) emelkedett keringő citokinszintek, (2) akut szisztémás gyulladásos tünetek, (3) gyulladásos folyamatoknak tulajdonítható szekunder szervdiszfunkció. A cikk központi metaforája szerint ez „pyrrhosi győzelem”: a kórokozó elleni küzdelemben az immunrendszer „megnyeri a csatát”, de a túlzott válasz miatt „elveszíti a háborút” a multiorgán károsodás árán.​

Kiváltó tényezők: PAMP, DAMP és sejthalál

A citokinvihar beindításában a tanulmány három fő „gyújtópontot” emel ki: a kórokozó-asszociált mintázatokat (PAMP), a károsodás-asszociált mintázatokat (DAMP) és az inflammatorikus sejthalálformákat. A PAMP-ok mint például Gram-negatív baktériumok LPS-e vagy virális nukleinsavak különböző mintázatfelismerő receptorokon (PRR; pl. TLR-ek, NLR-ek, RLR-ek) keresztül aktiválják a gyulladásos jelátvitelt (NF-κB, MAPK, interferon-szabályozott útvonalak), ami IL-6, IL-1 és TNF- felszabaduláshoz vezet. A DAMP-ok (pl. HMGB1, HSP-k, extracelluláris ATP, mitokondriális DNS) a szövetkárosodást követően tovább hajtják a gyulladást, akár akkor is, amikor a kórokozó-terhelés már csökken, és ezzel fenntartják az „önmagát gerjesztő” folyamatot.​

A szerzők külön hangsúlyt adnak a sejthalál szerepének: a pyroptosis, apoptosis, necroptosis, illetve az ezek elemeit egyszerre aktiváló PANoptosis nagy mennyiségű citokin és DAMP felszabadításával gyorsítja a gyulladásos spirált. Példaként tárgyalják, hogy vírusos pneumóniában a TNF- és IFN- szinergizmusa, illetve influenza esetén a ZBP1-hez kapcsolódó felismerési útvonal PANoptosist indíthat el.​

Amplifikáció: pozitív visszacsatolás és a „fékek” kudarca

A citokinvihar nem pusztán „sok citokin”, hanem szabályozási összeomlás: a cikk szerint a folyamat kulcsa a pozitív visszacsatolási körök kialakulása és a negatív szabályozás elégtelensége. Az innate immunsejtek (neutrofilek, makrofágok, dendritikus sejtek) PAMP/DAMP-érzékelése után IL-6, IL-1 és TNF- termelődik, amelyek autokrin/parakrin módon tovább aktiválják ugyanazon sejtek gyulladásos programját, miközben endotél-aktivációt, fokozott permeabilitást és leukocyta-rekrutációt is kiváltanak. A második hullámban az adaptív válasz (Th1–IFN-γ, Th17–IL-17) tovább „ráerősít” az innate rendszerre (pl. JAK–STAT1 jelátvitelen át), ezzel a gyulladás kiterjedt, szisztémás fenotípust vesz fel.​

Normálisan a gyulladást IL-10, TGF-β, Treg-sejtek, MDSC-k és egyes B-sejt alcsoportok fékezik; citokinviharban azonban a szerzők szerint többek között IL-10-rezisztencia, regulátor-sejt kimerülés (Treg/MDSC), valamint kifejezett lymphocyta-apoptosis miatt a „fékek” működése elvész. Ez magyarázza, hogy a kórokozó által kiváltott kezdeti válasz miért válhat önfenntartó, a kiinduló stimulushoz már csak lazán kapcsolódó gyulladásos kaszkáddá.​

Szervkárosodás: ARDS-től AKI-ig, sokszervi elégtelenségig

A szerzők a citokinvihar klinikai relevanciáját a többszervi diszfunkcióban (MODS) foglalják össze, amelyben egyszerre érvényesül a citokinek közvetlen sejtkárosító hatása és az indirekt hemodinamikai következményrendszer (szeptikus sokk). A cikk kitér arra, hogy a tüdő különösen sérülékeny: a makrofág- és neutrofil-rekrutáció, a proinflammatorikus mediátorok és a surfactant-károsodás akut tüdősérülést/ARDS-t eredményezhet, miközben a JAK–STAT jelátvitel a hypoxaemiát súlyosbíthatja. Vascularis oldalon TNF- és IL-1 endotél-diszfunkciót, fokozott permeabilitást, adhéziós molekulák expresszióját, valamint koagulációs aktivációt (DIC, mikrotrombusok) indukálhat, ami a mikrocirkuláció romlásán át további szervi ischaemiát generál.​

A vesekárosodás (AKI) kapcsán a tanulmány a renalis hypoperfusiót, a citokinmediált direkt toxicitást és a mikrocirkulációs zavarokat emeli ki, és példaként említ több biomarker-jelöltet (pl. IL-18, CCL2, CCL14) a progresszió követésére. A máj egyszerre forrás és célpont: Kupffer-sejt aktiváció, hepatocyta-apoptosis és cholestasisos/mikrocirkulációs komponensek jelenhetnek meg. Neurológiai szempontból a szepszis-asszociált encephalopathia késői, kedvezőtlen jel, amelyben a gyulladásos mediátorok a vér–agy gát sérülése mellett microglia-aktivációt és neuroinflammációt válthatnak ki.​

Terápiás irányok és a „mikor/kinek” dilemmája

Az áttekintés hangsúlyozza, hogy a citokinvihar kezelése etiológiától függ, nincs univerzális protokoll, és a betegstratifikáció, illetve az időzítés döntő. Nemzetközi ajánlások példájaként megemlíti: a Surviving Sepsis Campaign 2021 nem javasolt citokin-inhibitorokat szepszisben, viszont hidrokortizont (200 mg/nap) bizonyos sokkos, vazopresszort igénylő esetekben igen. CAR-T asszociált CRS esetén a cikk idézi, hogy a konszenzusos megközelítés a súlyosság szerinti lépcsőzetes IL-6 gátlás (tocilizumab) és kortikoszteroid első vonalban, alternatívaként siltuximab vagy anakinra.​

A terápiás célpontok áttekintésében a szerzők több gyógyszerosztályt tárgyalnak: citokin-antagonisták (különösen IL-1 és IL-6 tengely), JAK-inhibitorok, caspase-inhibitorok, glükokortikoidok és vértisztító/blood purification eljárások (hemoperfúzió, plazmaferezis, adszorberek). Kiemelt üzenet, hogy több antiinflammatorikus stratégia nagy szepszis RCT-kben nem hozott mortalitáscsökkenést; ezt a szerzők elsősorban heterogenitással, az intervenció rossz időzítésével és a „nem elég emberközeli” állatmodellekkel magyarázzák, nem pedig a citokinvihar-koncepció tévedésével. A cikk a hiper-inflammatorikus fázisból CARS irányába történő, gyakran 7–10 napon belüli eltolódást klinikai realitásként kezeli, és felhívja a figyelmet: késői citokininhibíció fokozhatja az immunparalízist és a szekunder infekciók kockázatát.​

A szerzők egy multidimenziós biomarkerpanel szemléletét is bemutatják (gyulladás: IL-6, CRP-dinamika, prokalcitonin; immunfunkció: monocyta HLA-DR, lymphocyta alcsoportok, PD-L1 expresszió; szervkárosodás: laktát, kreatinin, PaO2/FiO2), amely a célzott immunmoduláció irányába mozdítaná el a klinikai döntést.

​Fan J-B, Li Q-Y, Feng X-F, et al. The cytokine storm in infection and sepsis: win the battle but lose the war. Military Medical Research. 2025;12:95. doi:10.1186/s40779-025-00678-0.​