Egy új orrspray védelmet nyújthat légúti vírusokkal, baktériumokkal és allergénekkel szemben

Az antigénspecificitás 230 éves paradigmája – és korlátai

Edward Jenner 1790-es évekbeli munkássága óta minden vakcina ugyanazon az elven alapul: az antigénspecificitáson. A készítmény a kórokozó valamely jellegzetes molekuláját – például a SARS-CoV-2 tüskefehérjéjét – utánozva készíti fel az immunrendszert a valódi patogén gyors felismerésére. Ez a paradigma azonban sérülékeny: ha egy kórokozó mutálódik és megváltoztatja felszíni antigénjeit, a vakcina védelme csökken vagy megszűnik. Ezért szükséges évente új COVID–19-booster és influenzaoltás.​

Az ún. univerzális vakcina eddigi kísérletei döntően arra törekedtek, hogy egy teljes víruscsaládot – például valamennyi koronavírust vagy influenzavírust – lefedjenek, evolúciósan konzervált, kevésbé mutálódó komponensek utánzásával. Egy valóban univerzális, egymástól teljesen eltérő kórokozók ellen egyaránt hatásos vakcina gondolata mindeddig kivihetetlennek tűnt – Pulendran szavaival: senki nem gondolta komolyan, hogy ilyesmi valaha lehetséges lehet.​

A BCG-vakcina rejtélye mint kiindulópont

A kutatócsoport figyelmét egy régóta ismert, de mechanizmusában sokáig tisztázatlan jelenség keltette fel. A Bacillus Calmette–Guérin (BCG) tuberkulózisvakcina – amelyet évente mintegy 100 millió újszülöttnek adnak be – epidemiológiai és klinikai vizsgálatok tanúsága szerint más fertőzésektől eredő csecsemőhalandóságot is csökkent, vagyis keresztvédelmet nyújt, amely hónapokig fennmaradhat. A jelenség azonban következetlen volt, mechanizmusa ismeretlen maradt.​

Pulendran csoportja 2023-ban egérmodellben felderítette ezt a mechanizmust. A BCG-oltás – más vakcinákhoz hasonlóan – mind veleszületett, mind adaptív immunválaszt indukált, ám a veleszületett válasz szokatlanul hosszan, több hónapig aktív maradt. A kutatók azonosították az okot: az adaptív válasz részeként a tüdőbe toborzott T-sejtek citokineket bocsátanak ki, amelyek folyamatosan stimulálják a veleszületett immunsejtek toll-like receptorait, fenntartva a veleszületett rendszer aktiváltsági szintjét. Amíg ez az aktiváltsági állapot fennállt, az egerek védelmet élveztek SARS-CoV-2 és más koronavírus-fertőzésekkel szemben is.​

„Abban a cikkben spekuláltuk, hogy ha már ismerjük a tuberkulózisvakcina keresztvédő hatásának mechanizmusát, lehetséges lenne szintetikus vakcinát – talán orrspray formájában – készíteni, amely a toll-like receptor-stimulusok és egy antigén megfelelő kombinációjával T-sejteket juttat a tüdőbe" – mondta Pulendran. „Két és fél évvel később egérmodellben igazoltuk, hogy pontosan az, amit spekuláltunk, megvalósítható."​

A GLA-3M-052-LS+OVA összetétele és adagolása

Az új készítmény – jelenlegi fejlesztési nevén GLA-3M-052-LS+OVA – két hatóelem kombinációjára épül. Toll-like receptor-agonisták közvetlenül utánozzák a T-sejtek által küldött aktiváló citokinjeleket, és serkentik a tüdő veleszületett immunsejtjeit. Emellett a készítmény tartalmaz egy ártalmatlan antigént, az ovalbumint (OVA, tojásfehérjéből izolált fehérje), amelynek feladata T-sejteket toborozni a tüdőbe, hogy azok heteken–hónapokon át fenntartsák a veleszületett válasz aktiváltságát.​

Az – az antitestek és a patogénspecifikus T-sejtek rendszere – a jelenlegi vakcinák fő munkaeszköze, és évekig tartó, célzott memóriát biztosít. A veleszületett immunrendszer ezzel szemben perceken belül bevethető dendritikus sejtekből, neutrofilekből, makrofágokból áll, amelyek minden kórokozónak minősített idegen anyagot megtámadnak, ám hatásuk normálisan csupán néhány napig tart. Az új vakcina éppen ezt a rövid élettartamot küszöböli ki azzal, hogy az adaptív rendszer T-sejtjeit állandó „ügyeletre" rendeli a tüdőbe.​

Az egérmodellben az állatokat orrukba cseppentett dózisban oltották be; egy részük egyhetes időközönként több adagot kapott. Háromszori beadás után a védelem legalább három hónapig kimutatható volt.​

Kísérletes eredmények: vírusoktól az allergénekig

A háromszor beoltott egerek SARS-CoV-2 és más koronavírusok ellen egyaránt védelmet nyertek. A nem oltott kontrolloknál a fertőzés drámai testsúlycsökkenést – a betegség egyértelmű jelét –, tüdőgyulladást és magas mortalitást okozott; a beoltott állatoknál a testsúlyveszteség minimális volt, valamennyi egér túlélte a fertőzést, és tüdejükben alig volt kimutatható vírus.​

A védelem mechanizmusa kettős: az elhúzódó veleszületett válasz 700-szorosára csökkentette a tüdőben mérhető vírusterhelést, az áttörő fertőzéseket pedig rendkívül gyors adaptív válasz fogta fel. A beoltott egerekben a vírusspecifikus T-sejtek és antitestek három napon belül megjelentek – szemben az oltatlan állatok két hetével. „A tüdő immunrendszere annyira készen áll és annyira éber, hogy mindössze három nap alatt képes elindítani a tipikus adaptív válaszokat – ez rendkívül rövid idő" – hangsúlyozta Pulendran.​

A vizsgálatot ezt követően kiterjesztették bakteriális kórokozókra: a beoltott egerek Staphylococcus aureus és Acinetobacter baumannii – mindkettő gyakori nozokomiális patogén – ellen is körülbelül három hónapig védettnek bizonyultak. Végül a kutatók házi poratka fehérjével szemben is tesztelték a készítményt. Oltatlan egerekben a poratka-expozíció erős Th2-típusú immunválaszt és nyálkahártya-mucus-felhalmozódást váltott ki – az allergiás asztma jellegzetes képét; a vakcinázott állatokban a Th2-válasz elmaradt, és a légút átjárható maradt.​

Az emberi alkalmazás kilátásai

A kutatók elsőként fázis I biztonsági vizsgálatot terveznek humán alanyokon, amelyet – sikeres kimenetel esetén – nagyobb, kontrollált expozíciós vizsgálat követ. Pulendran megítélése szerint két intranazális dózis elegendő lenne az emberek számára. Megfelelő finanszírozás esetén az univerzális légúti vakcina öt-hét éven belül elérhetővé válhat, és védőbástyát jelenthet új pandémiás fenyegetések ellen, egyúttal leegyszerűsítheti a szezonális oltási programokat.​

„Képzelje el, hogy ősszel kap egy orrspray-t, amely megvédi az összes légúti vírus – köztük a COVID–19, az influenza, a respiratorikus szincíciális vírus és a közönséges nátha – ellen, valamint a bakteriális tüdőgyulladással és a tavaszi allergénekkel szemben is. Ez gyökeresen megváltoztatná az orvosi gyakorlatot" – foglalta össze Pulendran a perspektívát.​

Haibo Zhang et al.: Mucosal vaccination in mice provides protection from diverse respiratory threats. Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea1260. Közzétéve: Stanford University Medical Center.