Korai empagliflozin AMI után: célkeresztben az NLRP3-inflammaszóma és a makrofág-gyulladás

A szerzők értelmezése szerint a beavatkozás időzítése nem részletkérdés: a legnagyobb hatás abban a poszt-AMI időablakban látszik, amikor a visszatérő kardiovaszkuláris események kockázata és a reziduális gyulladásos aktivitás klinikailag is kiemelten jelentős.​

Vizsgálati felépítés és célkitűzések

A munka alapja egy prospektív, randomizált, egyvak, kétkarú vizsgálat: empagliflozin 10 mg naponta vagy azonnal (Arm-A: „early”, a randomizáció/AMI kórházi ellátás idején), vagy 90 napos késleltetéssel (Arm-B: „delayed”).​

A résztvevőkből a követési pontokon perifériás vért vettek, CD14+ monocytákból makrofágokat differenciáltattak, majd a sejteket lipopoliszachariddal (LPS), illetve LPS+ATP-vel stimulálták, és több gyulladásos, inflammaszóma- és senescencia-marker változását követték.​

A primer cél mechanisztikusan annak vizsgálata volt, hogy az empagliflozin (és különösen a korai indítás) képes-e tompítani az NLRP3-inflammaszóma „priming” és „activation” lépéseit, az ATP-felszabadulást, valamint a gyulladásos és senescencia-asszociált jellegzetességeket beteg-eredetű monocyta-makrofág rendszerben.​

Klinikai paraméterek: CRP és NLR

A klinikai laborparaméterek közül a szerzők kiemelik, hogy a korai empagliflozin-karban 90 napra szignifikánsan csökkent a nem nagy érzékenységű CRP és a neutrophil/lymphocyta arány (NLR), és a hatás a következő 3 hónapban is fennmaradt.​

A késleltetett karban a CRP csökkent a korai poszt-AMI szakaszban és a későbbiekben is, ugyanakkor az NLR-ben nem észleltek érdemi csökkenést sem az empagliflozin előtti, sem az azt követő időszakban.​

A tanulmány beszámol róla, hogy a HbA1c 0–180 nap között nem mutatott szignifikáns csökkenést egyik karban sem, ami a vizsgált sejtes/immunológiai hatások glikémiától részben független értelmezését támogatja a szerzők narratívájában.​

NLRP3-inflammaszóma: priming, ATP és kaszpáz-1

Az NLRP3-inflammaszóma aktivitását több szinten követték: a „priming” jelzésére IL1B mRNS-expressziót, az „activation” jelzésére kaszpáz-1 aktivitást, valamint a veszélyjelző DAMP-ként értelmezett extracelluláris ATP-felszabadulást mérték.​

A korai empagliflozin-ágon IL1B mRNS szignifikánsan és tartósan csökkent több időponton (30., 90. és 180. nap), míg az empagliflozin nélküli szakaszban, illetve a késleltetett indításnál ez a minta nem volt reprodukálható.​

Az extracelluláris ATP-felszabadulás LPS-primált makrofágokból 90 nap után csökkent a korai empagliflozin mellett, és inter-arm összevetésben is a korai indítás kedvezőbb képet mutatott a „nincs empagliflozin” időszakhoz, illetve a késleltetett indításhoz viszonyítva.​

A kaszpáz-1 aktivitás (LPS+ATP stimuláció) szintén csökkent korai empagliflozin mellett 90 és 180 napnál, miközben a késleltetett karban a csökkenés elmaradt, és a szerzők 6 hónapnál is perzisztáló különbséget jeleznek a korai vs. késleltetett stratégia között a sejtes readoutokban.​

Proinflammatorikus mediátorok és M1-jelleg

A szerzők a reziduális gyulladásos kockázathoz és kedvezőtlen kardiovaszkuláris kimenetelekhez társított mediátorok közül TNF és IL6 változásait is vizsgálták: TNF esetén génexpressziót és fehérjeszekréciót, IL6 esetén szekréciót mértek LPS-stimulált makrofágokban.​

Korai empagliflozin mellett TNF mRNS csökkenését és inter-arm szinten TNF-szekréció mérséklődését írták le a „nincs empagliflozin” kontrollszakaszhoz viszonyítva, míg késleltetett indításnál a TNF mRNS csökkenése később jelent meg (a 90–180 napos intervallumban).​

IL6 szekrécióban a korai ágban korai (30 nap) és késői (6 hónap) csökkenést jeleznek, inter-arm analízisben pedig a korai empagliflozin előnyét hangsúlyozzák a kezdeti időszakban a késleltetett vagy empagliflozin nélküli állapothoz képest.​

A proinflammatorikus/M1-jelleghez kapcsolt markerek közül MCP1 (CCL2), STAT1 és CD80 mRNS-expresszióját elemezték; korai empagliflozin mellett MCP1 már 30 napnál csökkent, míg STAT1 és CD80 esetében a hangsúly részben azon van, hogy a korai stratégia megelőzte az Arm-B-ben megfigyelt emelkedést/eltérést, és 6 hónapnál kedvezőbb összképet adott.​

Senescencia-markerek: p21, BCL2, IL8 és a plazma-SASP

A tanulmány külön blokkban tárgyalja a makrofág-senescenciát és a SASP (senescence-associated secretory phenotype) komponenseit: p21 és p27 (sejtciklus), BCL2 és BAX (apoptózis/autofágia kapcsolódó jelzések), valamint IL8 (SASP-chemokin) mRNS-változásokat közöl.​

Korai empagliflozin mellett p21 és BCL2 mRNS csökkent több időponton, továbbá IL8 expresszió is mérséklődött (különösen 30 napnál és 180 napnál), miközben p27 és BAX esetében nem mindenhol látszott egyértelmű, konzisztens csökkenés; a szerzők ezt a markerek eltérő biológiai szabályozottságával is értelmezik.​

A szisztémás (plazma) SASP-jellegű fehérjék közül MMP9, osteopontin (OPN) és Serpin E1 mérése összességében nem mutatott markáns, időben következetes változást a teljes követés alatt; a cikk ezt úgy értelmezi, hogy a sejtszintű (makrofág-specifikus) válaszok érzékenyebben tükrözhetik az empagliflozin immunmoduláló hatásait, mint a keringő biomarkerek ebben a mintanagyságban és időtávon.​

Mit jelent ez a gyakorlat szempontjából?

A cikk következtetése szerint T2DM-ben AMI után a korai empagliflozin-kezelés olyan sejtes mechanizmusokhoz társul (NLRP3-inflammaszóma-priming/aktiváció mérséklése, ATP-felszabadulás csökkentése, proinflammatorikus citokinválasz és több senescencia-marker modulációja), amelyek elvileg hozzájárulhatnak a reziduális gyulladásos kockázat csökkentéséhez a poszt-AMI időszakban.​

A szerzők hangsúlyozzák: ez mechanisztikus bizonyíték „biológiai plauzibilitásra”, a vizsgálat nem klinikai végpontokra (MACE) volt tervezve és nem volt erre statisztikailag ereje, ezért a klinikai hatásosság igazolásához nagyobb, multicentrikus, klinikai kimeneteleket is vizsgáló kutatások szükségesek.​

Cliff CL, Shah MU, Ward JK, Inghels M, Lee K, Squires PE, Hills CE. Timing-dependent anti-inflammatory effects of empagliflozin in monocyte-derived macrophages from post-myocardial infarct patients with type 2 diabetes. Cardiovascular Diabetology. 2026;25:43. doi:10.1186/s12933-025-03042-7.