A GLP-1 RA, SGLT2i és DPP-4i kezelés összehasonlítása stroke, miokardiális infarktus és mortalitás kockázatára vonatkozóan 2-es típusú cukorbetegségben
Dán országos regiszteradatokon, újonnan indított terápiák aktív komparátoros összevetésében a GLP-1-receptoragonisták (GLP-1 RA) alkalmazása 2-es típusú diabetesben – korábbi stroke nélkül – alacsonyabb első stroke-kockázattal társult, mint a DPP-4-gátlók (DPP-4i) használata. A GLP-1 RA és az SGLT2-gátlók (SGLT2i) mellett a két éven belüli összhalálozás is alacsonyabb volt a DPP-4i-hez viszonyítva.
Vizsgálati cél és háttér
A szerzők kiindulópontja, hogy a kardiovaszkuláris végpontvizsgálatok (CVOT) alapján a GLP-1 RA-k és az SGLT2i-k csökkentik a major kardiovaszkuláris események kockázatát, míg a DPP-4i-k esetében ilyen előny nem igazolódott. A stroke azonban – a szerzők szerint – gyakran háttérbe szorul a terápiás stratégiák értékelésekor, miközben 2-es típusú diabetesben kiemelt klinikai és egészség-gazdaságtani jelentőségű kimenetel.
A tanulmány célja az volt, hogy rutinszerű klinikai környezetben, incident (újonnan indított) GLP-1 RA-, SGLT2i- vagy DPP-4i-kezelés mellett összevesse a stroke kockázatát, másodlagosan a myocardialis infarctus (MI) és az összhalálozás előfordulását.
Anyag és módszer: országos regiszteralapú kohorsz
A vizsgálat országos, regiszteralapú kohorsz volt Dániában, 2014–2020 között, „new user/active comparator” elrendezéssel. Beválasztásra kerültek a 18 év feletti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek, akik újonnan kezdtek GLP-1 RA-, SGLT2i- vagy DPP-4i-terápiát, és a gyógyszerindításkor nem volt korábbi stroke a kórelőzményben. Az első gyógyszerhasználati időszakot követték, a folyamatos expozíciót napi definiált dózisok alapján határozták meg; 90 napos „grace” és 30 napos „wash-out” időt alkalmaztak, a követés maximum 2 év volt.
Végpontok és statisztika
Az elsődleges végpont a stroke (ICD-10: I61, I63, I64), a másodlagos végpontok az MI (ICD-10: I21, I22) és az összhalálozás voltak. Az incidenciák leírásához Aalen–Johansen módszert, az összehasonlításhoz Cox-regressziót használtak; stroke esetén a halált versengő kockázatként kezelték. A zavaró tényezők kontrolljára inverz valószínűségi súlyozást (IPTW) alkalmaztak propensity score modellekből, továbbá a szélsőséges propensity értékeket 0,05–0,95 percentilisek között „trimmelték”, és többszörös imputációt végeztek a hiányzó adatok kezelésére.
Betegek és kiindulási különbségek
A kohorszban 19 999 GLP-1 RA-, 24 702 SGLT2i- és 41 943 DPP-4i-új felhasználó szerepelt. A csoportok között számszerű különbségek voltak többek között életkorban (medián: GLP-1 RA 56,3 év; SGLT2i 61,9 év; DPP-4i 65,8 év), társbetegségekben és kardiovaszkuláris rizikófaktorokban, valamint egyes laborparaméterekben (HbA1c, eGFR), utóbbiakat a szerzők alapvetően leíró jelleggel kezelték. A medián „kockázati idők” 363 nap (GLP-1 RA), 355 nap (SGLT2i) és 475 nap (DPP-4i) voltak.
Eredmények: stroke, MI és összhalálozás
A két éves (730 napos) kumulatív stroke-kockázat GLP-1 RA mellett 0,9% (95% CI: 0,7–1,1), SGLT2i mellett 1,1% (0,9–1,3), DPP-4i mellett 1,6% (1,5–1,8) volt. A szerzők súlyozott, korrigált összehasonlításban azt találták, hogy a GLP-1 RA-új felhasználók stroke-incidenciája alacsonyabb volt, mint a DPP-4i-új felhasználóké (aHRR 0,69; 95% CI: 0,53–0,91). Az SGLT2i vs. DPP-4i összevetésben stroke-ra kedvező irányú jel mutatkozott, de nem érte el a statisztikai szignifikanciát (aHRR 0,80; 95% CI: 0,64–1,01). Az SGLT2i és a GLP-1 RA között nem igazolódott szignifikáns különbség a stroke előfordulásában (aHRR 1,17; 95% CI: 0,87–1,57).
A myocardialis infarctus kockázata a szerzők szerint az összehasonlított csoportok között nem különbözött szignifikánsan a korrigált elemzésekben. Ezzel párhuzamosan a 730 napos kumulatív MI-kockázat GLP-1 RA mellett 0,9% (0,8–1,2), SGLT2i mellett 1,3% (1,1–1,5), DPP-4i mellett 1,3% (1,1–1,4) volt.
Az összhalálozás tekintetében a két éves kumulatív kockázat GLP-1 RA mellett 1,5% (1,3–1,7), SGLT2i mellett 1,5% (1,3–1,7), DPP-4i mellett 6,4% (6,1–6,7) volt. Korrigáltan a GLP-1 RA és az SGLT2i alacsonyabb mortalitási kockázattal társult a DPP-4i-hez viszonyítva (GLP-1 RA vs. DPP-4i: aHRR 0,44; 95% CI: 0,36–0,53; SGLT2i vs. DPP-4i: aHRR 0,40; 95% CI: 0,34–0,48). Az SGLT2i és GLP-1 RA között mortalitásban nem volt különbség (aHRR 0,88; 95% CI: 0,69–1,11).
Értelmezés, erősségek és korlátok
A szerzők értelmezése szerint a vizsgálat fő üzenete, hogy 2-es típusú diabetesben, korábbi stroke nélkül a GLP-1 RA-kezelés alacsonyabb első stroke-kockázattal társult a DPP-4i-hez képest, és mind a GLP-1 RA, mind az SGLT2i alacsonyabb összhalálozással járt együtt.
Erősségként emelik ki az országos, kortárs dán kohorszot és a széles körű zavarótényező-kontroll lehetőségét (komorbiditások, gyógyszerek, szocioökonómiai változók), miközben hangsúlyozzák, hogy a fej-fej melletti randomizált vizsgálatok hiánya miatt a „real-world” komparatív hatásossági adatok értékesek.
Korlátként rögzítik, hogy az obszervációs jelleg miatt a reziduális konfúzió teljes kizárása nem lehetséges, és az expozíciót kiváltott receptekkel közelítették, ami az adherencia miatti félreosztályozást hordozhat. A stroke alcsoportosítása (ischaemiás vs. haemorrhagiás) nem történt meg a haemorrhagiás események alacsony aránya és az átfedő kódolások miatt. A szerzők végkövetkeztetése szerint a megfigyelt összefüggések a terápiaválasztás támogatásához hozzájárulhatnak, ugyanakkor oksági állítások megerősítéséhez randomizált, közvetlen összehasonlító vizsgálatokra lenne szükség.
Hastrup S, Hedegaard JN, Andersen G, Osler M, Rungby J, Johnsen SP. A Nationwide Danish Comparative Effectiveness Study of GLP-1 RA, SGLT2i and DPP-4i Treatment on Risk of Stroke, Myocardial Infarction and Mortality in Type 2 Diabetes. Endocrinology, Diabetes & Metabolism. 2026;9:e70165. doi:10.1002/edm2.70165.
