GLP-1-receptor-agonisták: a demencia-kockázat mérséklése az elhízás és diabétesz kezelésén túl

Glikémiás kontroll, súlycsökkentés és cardiovascularis védelem

A GLP-1-receptor-agonisták – köztük a szemaglutid és a duális GLP-1/GIP-receptor-agonista tirzepatid – megalapozott hatékonysággal javítják a glikémiás kontrollt és elősegítik a testsúly mérséklését. A szemaglutid akár 1,8%-kal, a tirzepatid közel 2,3%-kal képes csökkenteni a HbA1c-szintet, miközben számottevő kardiorenomentabolikus előnyöket is biztosítanak pleiotropikus hatásaik révén.​

A STEP 1 vizsgálat adatai szerint a szemaglutid 14,9%-os átlagos testsúlycsökkenést eredményezett 68 hét alatt, a résztvevők 83,5%-a ért el legalább 5%-os súlycsökkenést. A STEP 5 és SELECT tanulmányok a két éven át tartó kedvező hatásokat és a kardiovaszkuláris kockázat (MACE) mérséklését igazolták. A tirzepatid a SURMOUNT-1 vizsgálatban heti 15 mg dózisban 20,9%-os súlycsökkenést mutatott, a résztvevők 90,9%-a érte el az 5%-os küszöböt. A tirzepatid kardiovaszkuláris előnyeit elhízott betegekben a SURPASS-CVOT és SUMMIT eredmények alapján valószínűsítik, a végleges következtetéseket azonban a SURMOUNT-MMO vizsgálat lezárása után várhatók.​

Retrospektív kohorszvizsgálatok: átfogó adatok a demencia-kockázat csökkenéséről

A 2025 nyarán megjelent több retrospektív kohorszvizsgálat statisztikai ereje és módszertani szigora kiemelkedő. A JAMA Network Open hasábjain publikált tanulmány a TriNetX globális kutatási platform adatbázisát használta, amely több mint 120 millió beteg valós-idejű egészségügyi adatait tartalmazza. A propensity score-matching módszerrel létrehozott két kohorszban (30 430 fő/csoport) a GLP-1RA-t alkalmazó betegek körében szignifikánsan alacsonyabb volt a demencia (HR 0,63; 95% CI: 0,50–0,81), az iszkémiás stroke (HR 0,81; 95% CI: 0,70–0,93) és az összhalálozás (HR 0,70; 95% CI: 0,63–0,78) kockázata, szemben más antidiabetikumokat szedő betegekkel.​

A medián követési idő 41,1 hónap volt, elegendő a hosszú távú kimenetel megfigyeléséhez. Az alcsoportelemzések szerint a protektív hatás a 60 év feletti nők, valamint az I. vagy II. típusú elhízásban (BMI 30–40 kg/m²) szenvedők körében mutatkozott a legkifejezettebben, ami fokozott kardiometabolikus és neurokognitív kockázatú populációkban differenciált előnyt jelezhet. A szerzők szenzitivitási analíziseket és negatív kontroll kimeneteleket is alkalmaztak a nem mért confounderek kezelésére. Ennek ellenére az obszervációs jelleg miatt az eredmények interpretálása óvatosságot igényel: az indikációra való confounding, a nem mért változók, a különböző egészségügyi kontaktusok, az immortal time bias és az elektronikus egészségügyi nyilvántartásokban rögzített demenciadiagnózisok pontatlansága továbbra is korlátozhatja a kauzális következtetéseket.​

További három, szintén 2025 júliusában megjelent vizsgálat erősíti ezeket a megfigyeléseket. Cheng és munkatársai 109 778 egyén adatait elemezve hasonló összefüggést találtak a GLP-1RA-használat és a csökkent demencia-incidencia között (adjusted HR 0,74; 95% CI: 0,63–0,87). Inoue és társai adminisztratív költségadatokat használtak target trial emulation módszerrel, és igazolták a demencia alacsonyabb előfordulását a GLP-1RA-felhasználók körében (HR 0,81; 95% CI: 0,71–0,93). Sun és kollégái GLP-1RA-kat és metformint összehasonlító retrospektív kohorszvizsgálatukban (87 229 matched beteg/kohorsz) azt találták, hogy a GLP-1RA-k az általános demenciakockázat csökkentésével jártak (AHR 0,90; 95% CI: 0,85–0,95), beleértve az Alzheimer-betegséget (AHR 0,88; 95% CI: 0,83–0,94) és a nem-vaszkuláris demenciákat (AHR 0,75; 95% CI: 0,70–0,81).​

Lehetséges mechanizmusok: direkt központi idegrendszeri hatás
A GLP-1-jelátvitel agyban betöltött szerepe

Figyelemreméltó adat, hogy mind a klinikai, mind a valós-életbeli adatok szerint a GLP-1RA-k következetesen hatékonyabbnak bizonyultak a dipeptidil-peptidáz-4-inhibitoroknál (DPP4i) a demenciakockázat csökkentésében. Mivel a DPP4i-ok korlátozott vér-agy gát (BBB) penetrációval rendelkeznek és az endogén GLP-1 lebomlását gátolják inkretin-degradáló enzimek szuppressziójával, ez arra utal, hogy a GLP-1RA-k neuroprotektív hatása inkább az agyon belüli GLP-1-receptorok közvetlen aktivációján múlik, mintsem a szisztémás endogén inkretin-szintek emelkedésén.​

A GLP-1-receptorok magas expressziót mutatnak a kognícióban kulcsszerepet játszó agyi régiókban, így a hippokampuszban és a kérgi területeken. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a GLP-1RA-k elősegítik az antiinflammatorikus M2 mikroglialis polarizációt, fokozzák a regulatorikus T-sejt-válaszokat és szuppresszálják a proinflammatoros citokinfelszabadulást, ezáltal mérsékelve a krónikus neuroinflammációt.​

A GLP-1RA-k redukálják az oxidatív stresszt, megelőzik a neuronális apoptózist, és helyreállítják a központi inzulinszignalizációt. A PI3K/Akt, MAPK/ERK kulcsfontosságú jelátviteli útvonalak, valamint a GSK-3β gátlása egyaránt felszabályozódik a GLP-1R aktivációja révén, ami elősegíti a szinaptikus plaszticitást és a neuronális túlélést. Ezek a sokoldalú hatások valószínűleg a GLP-1 evolúciós szerepét tükrözik, mint postprandialis tápanyag-érzékelő gut-brain szignál, amely összeköti az energiaegyensúly, a kardiovaszkuláris funkciók és a kogníció centrális szabályozását.​

Az Alzheimer- és Parkinson-kór modelljeiben a GLP-1RA-k csökkentették az amyloid-β lerakódást, korlátozták a tau hiperfoszforilációját és megőrizték a kérgi architektúrát. Emellett a GLP-1RA-k javították az agyi perfúziót, fenntartották a vér-agy gát integritását és fokozták a neurogenezist a hippokampuszban, amelyek mind hozzájárulnak a kognitív rezilienciához. A glikémiás hatásukon túl a GLP-1RA-k szisztémás antiinflammatorikus hatást fejtenek ki, klinikailag jelentős súlycsökkenést eredményeznek, és kedvező módon modulálják a bélmikrobiom összetételét – olyan tényezők, amelyek további szervvédelmet biztosíthatnak metabolikusan sérülékeny populációkban.​

Randomizált kontrollált vizsgálatok: ellentmondásos eredmények

Noha a retrospektív kohorszvizsgálatok biztató képet rajzolnak, a randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT) eddig nem igazolták egyértelműen a GLP-1RA-k kognitív előnyeit. Pierret és munkatársai placebokontrollált RCT-k szisztematikus áttekintésében nem találtak szignifikáns kognitív hatást (SMD 0,01; 95% CI: −0,02–0,04). A GRADE vizsgálat liraglutidot alkalmazva szintén nem mutatott különbséget a kognitív kimenetelben. Hasonlóképpen, antipszichotikummal kezelt elhízott szkizofrén betegek körében exenatiddal végzett randomizált vizsgálat sem talált kognitív előnyt.​

Összességében a jelenlegi RCT-adatok nem támasztják alá a kauzális kognitív hatást, a biztató obszervációs jelek ellenére. Mindazonáltal a folyamatban lévő és tervezett vizsgálatok elsődleges kognitív végpontokkal és finomított betegszelekcióval közelebb kerülhetnek az egyértelmű bizonyítékokhoz.​

Incretin-rezisztencia és biomarker-alapú stratifikáció

A populációs szintű ígéretes eredmények ellenére a GLP-1RA-k által biztosított neuroprotekció egyénről egyénre változhat. A jelenlegi retrospektív vizsgálatok ugyan korrigáltak életkor, nem, BMI és fő comorbid állapotok szerint, de nem vették figyelembe azokat az intrinsic biológiai tényezőket, amelyek befolyásolhatják a gyógyszerválaszt.​

Ez különösen releváns az incretin-rezisztencia kontextusában – egy inzulinrezisztenciához hasonló koncepció –, amelyben különböző egyének heterogén választ mutathatnak a GLP-1-jelátvitelre. Hozzájáruló tényezők lehetnek a GLP-1-receptor-gén polimorfizmusai, a receptor-denzitás variabilitása és az intracelluláris jelátviteli kaszkádok változásai. Az incretin-rezisztencia azonban jelenleg csak elméleti konstrukció, emberben validált biomarkerek nélkül. Ezen megfontolások rávilágítanak a biomarker-vezérelt stratifikációs stratégiák szükségességére, hogy azonosíthassuk azokat a betegeket, akik a legvalószínűbben profitálnak a GLP-1RA-alapú intervenciókból a demencia megelőzésében vagy kezelésében.​

Jövőbeli irányok: rigorózus RCT-k és precíziós farmakológia

Az obszervációs adatok klinikai hasznosítása megköveteli a validációt szigorúan tervezett RCT-kben. A folyamatban lévő és tervezett programok – köztük a GLP-1RA/GIPR kognitív alcsoportvizsgálatai, amelyek kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálatokba ágyazódnak – döntőek lesznek annak meghatározásában, hogy a megfigyelt demenciakockázat-csökkenés direkt neurofarmakológiai hatás vagy a javuló metabolikus kontroll közvetett következménye.​

A jövőbeli RCT-knek harmonizált kognitív végpontokat kell alkalmazniuk, longitudinális neuroimagingot és nagy specificitású biomarkereket – például plazma p-tau217 és neurofilament light chain – kell integrálniuk a korai neuroprotektív hatások detektálásához. Mielőtt a repurposing érdemben mérlegelhető lenne, olyan nagyszabású RCT-kre van szükség, amelyek klinikai kognitív végpontokat, biomarker-definiált intermedier kimeneteleket, multimodális neuroimagingot, APOE- és vaszkuláris-rizikó-stratifikált analíziseket, valamint átfogó biztonsági értékelést tartalmaznak idősebb és törékenységgel élő felnőttekben.​

Egyformán megoldatlan az optimális terápiás ablak kérdése: a középkorban történő iniciálás elsődleges prevenciót, vagy a later use enyhe kognitív zavarban szekunder prevenciót biztosít-e. A biomarker-vezérelt stratifikáció, a precíziós vizsgálattervezés és a valós-életbeli implementációs kutatás integrálása elmozdíthatja a területet az epidemiológiai asszociációtól az akcióképes prevenció felé. Ha ez megvalósul, a GLP-1RA-k újradefiniálhatják a demenciaprevenciót, metabolikus-inflammatorikus célponttá alakítva azt, amely korai farmakológiai intervencióra érzékeny.​

Összegzés helyett

Lin és munkatársai, valamint más kutatócsoportok eredményei hipotézisgeneráló értékűek, de betegség-módosító állítások alátámasztásához – dedikált kognitív kimenetel vizsgálatok hiányában – nem elegendőek. Bár a GLP-1RA-k biztonsági profilja és metabolikus előnyei vonzóvá teszik őket a jövőbeli repurposingra, ilyen célú alkalmazásuk még idő előtti, a definitív randomizált bizonyítékok hiányában. A mellékhatások – köztük a gasztrointesztinális intoleranciát, súlycsökkenést és potenciális epehólyag-komplikációkat – bizonyos vulnerábilis csoportokban korlátozhatják a tolerálhatóságot.​

Ugyanakkor a GLP-1-jelátviteli tengely bővülő ismerete új gyógyszerfejlesztési lehetőségeket kínál: a GLP-1-, GIP- és glukagonreceptorokat együttesen célzó duális vagy tripla agonisták fokozott neurotrofikus hatást eredményezhetnek; a kis molekulájú modulátorok és centrális delivery rendszerek optimalizálhatják az agyba jutást és a receptorkötődést. Végső soron a GLP-1RA-k repurposingja nem csupán ígéretes transzlációs lehetőséget jelent, hanem azt is példázza, hogy a metabolizmus és inflammáció nexusa miként formálhatja a neurológiai betegségek patogenezisét és kezelését.​

Lam YW, Fajkić A, Belančić A. GLP-1 receptor agonists and reduced dementia risk: Real-world evidence stacks up. Br J Clin Pharmacol. 2026;1-4. doi:10.1002/bcp.70451
​