Clopidogrel–aszpirin kezelés hatásossága és biztonságossága stroke vagy TIA kezelésében

INSPIRES-alcsoportelemzés

Az enyhe ischaemiás stroke-ot vagy magas kockázatú tranziens ischaemiás attackot (TIA) követő korai időszakban az ismételt cerebrovascularis események megelőzése és a vérzéskockázat egyaránt meghatározza a thrombocytaaggregáció-gátló kezelés mérlegelését. Az INSPIRES randomizált vizsgálat előre meghatározott beteganyagának post hoc elemzése azt vizsgálta, módosítja-e a már fennálló kardiovaszkuláris betegség a clopidogrel és aszpirin kombinációjának 90 napos hatásosságát, illetve biztonságosságát az aszpirin-monoterápiához képest.

A kardiovaszkuláris betegséget korábbi ischaemiás stroke, coronariabetegség, TIA vagy perifériás artériás betegség anamnéziseként definiálták. Az eredeti vizsgálatba akut enyhe ischaemiás stroke-ban vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő, intracranialis vagy extracranialis atherosclerosissal élő betegeket vontak be. A résztvevőket a tünetek kezdetétől számított 72 órán belül randomizálták clopidogrel–aszpirin kettős kezelésre vagy kizárólag aszpirinre; az elemzés az intention-to-treat elvet követte.

Az elsődleges hatásossági végpont az új stroke volt, amely az ischaemiás és a haemorrhagiás eseményeket egyaránt magában foglalta. Másodlagos végpontként a kompozit kardiovaszkuláris eseményeket, az egyes ischaemiás eseményeket, a funkcionális kimenetelt és a vérzéseket is értékelték.

Összesen 6100 beteg adata szerepelt az értékelésben, közülük 2292-nél, azaz 37,6%-nál állt fenn kardiovaszkuláris betegség. E csoport átlagéletkora magasabb volt, mint a korábbi kardiovaszkuláris betegség nélküli populációé; gyakoribb volt a korábbi gyógyszerszedés, az 50%-ot elérő tünetes stenosis, a 4–5 pontos NIHSS-érték, valamint az 5 pont feletti ABCD2-érték is. A kettős kezelés és az aszpirin csoportjának kiindulási jellemzői többnyire kiegyensúlyozottak voltak, a kardiovaszkuláris betegséggel élők között azonban a kombinációs ágban kisebb volt a nők aránya.

Kedvezőtlenebb rövid távú prognózis

A 90 nap alatt bekövetkezett új stroke számszerűen gyakoribb volt a már ismert kardiovaszkuláris betegségben szenvedőknél, de a lehetséges zavaró tényezők – köztük a választott thrombocytaaggregáció-gátló stratégia – korrigálása után a különbség nem volt szignifikáns. Az új stroke előfordulása 8,7% volt a kardiovaszkuláris betegség csoportjában és 7,9% annak hiányában; a korrigált hazard ratio 0,96-nak bizonyult (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,77–1,20; p=0,74).

A kompozit kardiovaszkuláris végpont – stroke, myocardialis infarctus vagy kardiovaszkuláris eredetű halál –, az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke, a TIA, a myocardialis infarctus, valamint a kardiovaszkuláris halálozás kockázata sem emelkedett szignifikánsan a már fennálló kardiovaszkuláris betegség mellett. A funkcionális kimenetel viszont kedvezőtlenebbnek bizonyult. A módosított Rankin-skálán 2–6 ponttal meghatározott rossz funkcionális kimenetel 14,2%-ban fordult elő a kardiovaszkuláris betegségben szenvedőknél, szemben a másik csoport 8,5%-os arányával; a korrigált relatív kockázat 1,39 volt (95% CI: 1,20–1,61; p<0,001).

Az összhalálozás is magasabb volt: 1,8% a fennálló kardiovaszkuláris betegség esetén, míg 0,7% annak hiányában. A korrigált hazard ratio 2,06 volt (95% CI: 1,20–3,54; p=0,009). Ugyanakkor a közepes-súlyos vérzések, bármely vérzés, intracranialis vérzés és enyhe vérzés gyakorisága a két, kardiovaszkuláris státusz szerint kialakított csoport között önmagában nem tért el szignifikánsan.

A kettős kezelés eltérő eredményei

Kardiovaszkuláris betegség nélkül a clopidogrel–aszpirin kezeléshez alacsonyabb új stroke-kockázat társult, mint az aszpirinhez: 6,4% versus 9,4%; korrigált HR: 0,67 (95% CI: 0,54–0,85; p<0,001). A kombináció a kompozit kardiovaszkuláris események arányát is mérsékelte, 6,6%-ra a monoterápia 9,4%-ával szemben (HR: 0,69; 95% CI: 0,55–0,86; p=0,001), és az ischaemiás stroke előfordulása is alacsonyabb volt, 6,1% versus 9,3% (HR: 0,64; 95% CI: 0,51–0,81; p<0,001).

Ezzel szemben a fennálló kardiovaszkuláris betegség alcsoportjában az új stroke aránya gyakorlatilag azonos maradt: kettős kezelés mellett 8,7%, aszpirin mellett 8,8% volt (korrigált HR: 0,97; 95% CI: 0,73–1,28; p=0,82). A kompozit kardiovaszkuláris események 9,1%, illetve 8,9%-os, az ischaemiás stroke 8,1%, illetve 8,5%-os gyakoriságot mutatott; egyik végpontnál sem igazolódott előny. A kezelés és a kardiovaszkuláris betegség státusza közötti interakció szignifikáns volt az új stroke, a kompozit kardiovaszkuláris események és az ischaemiás stroke esetében.

A rossz funkcionális kimenetel aránya a kardiovaszkuláris betegség nélküli csoportban 7,3% volt kettős kezeléssel és 9,6% aszpirinnel; a korrigált relatív kockázat 0,76 volt (95% CI: 0,61–0,93; p=0,009). A kardiovaszkuláris betegséggel élőknél mindkét kezelési ágban 14,2%-os arányt észleltek; a különbség nem volt szignifikáns. Az inverz valószínűségi súlyozással végzett érzékenységi elemzés ugyancsak a funkcionális kimenetel javulására utalt a kardiovaszkuláris betegség nélküli, de nem az érintett betegek körében.

Vérzéskockázat és értelmezési korlátok

A közepes-súlyos vérzés kockázatában nem azonosítottak szignifikáns interakciót a kezelési stratégia és a kardiovaszkuláris státusz között. Korábbi kardiovaszkuláris betegség esetén azonban a kettős kezeléshez több bármely súlyosságú vérzés társult, mint az aszpirinhez: 3,5% versus 1,4% (HR: 2,45; 95% CI: 1,37–4,39; p=0,003). Az enyhe vérzések aránya szintén magasabb volt, 2,7% versus 1,1% (HR: 2,34; 95% CI: 1,22–4,48; p=0,01). Kardiovaszkuláris betegség nélkül e biztonságossági végpontoknál nem mutatkozott szignifikáns többletkockázat.

A szerzők több lehetséges magyarázatot vetnek fel a különbségekre. A kardiovaszkuláris betegséggel élőknek több, stroke-kal összefüggő vascularis rizikófaktoruk lehet, thrombosis-hajlamukat fokozhatja az endothel- és thrombocyta-mikropartikulumok, valamint a thrombingeneráció magasabb szintje, továbbá kifejezettebb lehet a vascularis gyulladás és az endothel-diszfunkció. Ebben a csoportban a kvalifikáló esemény előtt gyakoribb volt a thrombocytaaggregáció-gátlók használata is; a korábbi kezelés felfüggesztésének hiánya és a gyógyszerrezisztencia szerepet játszhatott a kevésbé látható előnyben. A szerzők a csökkent működésű CYP2C19-allélek nagyobb gyakoriságát is lehetséges tényezőként említik, mivel ezekhez alacsonyabb aktív clopidogrel-metabolitszint és gyengébb thrombocytagátlás társul.

Az eredmények értelmezését korlátozza, hogy post hoc elemzésről van szó, ezért az alcsoportok statisztikai ereje elégtelen lehetett. Az alcsoportokban a randomizáció nem maradt teljesen megőrzött, noha a modelleket fontos zavaró tényezőkre korrigálták. A kardiovaszkuláris betegség meghatározása önbevalláson és szakorvosi dokumentáción alapult, ami téves besoroláshoz vezethetett. Valamennyi résztvevő kínai volt, ezért az eredmények más populációkra való általánosíthatósága óvatosságot igényel. A 90 napos követés és a vizsgálati elrendezés nem tesz lehetővé végleges következtetéseket; hosszabb utánkövetésű, clopidogrelrezisztencia-elemzést is tartalmazó randomizált vizsgálatra van szükség.