Új célpont ALS-ben: RAD23A-gátlás

A neurodegeneratív kórképek közös, visszatérő jellemzője a hibásan hajtogatott fehérjék felhalmozódása, amely toxikus aggregátumok képződéséhez vezethet; Robert Kalb (Northwestern, Les Turner ALS Center) szerint ezek a misfolded fehérjék a betegségfolyamat célpontjai lehetnek, mivel maga a kórlefolyás is a felgyülemléshez köthető. A sejtekben a fehérjék képződésének és lebontásának egyensúlyát a proteosztázis (proteostasis) tartja fenn; ha ez az egyensúly sérül, a hibás fehérjék toxikus aggregátumokká állhatnak össze, ami többek között ALS-ben, Parkinson‑kórban, Huntington‑kórban és Alzheimer‑kórban is jellegzetes. A most ismertetett vizsgálat fókuszában a RAD23 állt, amely a károsodott vagy hibásan hajtogatott fehérjék felismerésében és eltávolításában érintett.​

A RAD23 kettős szerepe proteotoxicitásban

A szerzők C. elegans ALS‑modellben genetikai szűrést végeztek, és arra jutottak, hogy a RAD23 „kettős” funkciót tölthet be: bizonyos fehérjék lebontását segíti, másokat viszont stabilizál. A kísérletek alapján a RAD23 sejtes hiánya gyorsította több betegséghez köthető fehérje lebomlását, köztük a TDP‑43 mutáns formáit és a SOD‑ot, ami arra utal, hogy a RAD23 fiziológiás szintje akár gátolhatja is a sejtet a káros aggregátumok eltakarításában. Ez a megfigyelés a fehérjeminőség‑ellenőrzésről alkotott, „egyenirányú” kép árnyalását is jelenti: a lebontásban részt vevő faktor nem feltétlenül csak protektív, hanem bizonyos környezetben a clearance korlátjává válhat.​

RAD23A és RAD23B célzása ALS‑egérmodellben

A továbblépéshez a kutatók két emlős ortológra, a RAD23A‑ra és a RAD23B‑re fókuszáltak, és genetikai eszközökkel, valamint antiszensz oligonukleotidokkal (ASO) avatkoztak be egy ALS‑egérmodellben. A beszámoló szerint a RAD23A mennyiségének csökkentése a beteg állatokban hosszabb túléléssel és a fizikai erőnlét megtartásával társult, és ezzel párhuzamosan mérséklődött a hibásan hajtogatott fehérjék felhalmozódása is. Kalb kiemelte, hogy az ASO‑kezelés ebben a modellben „robusztus” hatást mutatott a túlélésre, a viselkedésre, valamint a sejthalál „mentésére”. A szerzői interpretáció alapján ez nem csupán mechanisztikus érdekesség: a RAD23A‑t célzó ASO‑k egy lehetséges terápiás irányt jeleznek.​

Lehetséges mechanizmus: proteaszóma‑gátlás RAD23‑közvetítéssel

A cikkben ismertetett hipotézis szerint a RAD23 úgy hathat, hogy a hibásan hajtogatott fehérjékhez és a proteaszómához (a sejt „fehérje‑ártalmatlanító egységéhez”) egyaránt kötődik, és ezzel fizikailag vagy kémiailag blokkolhatja a proteaszóma működését. Ez az interferencia rontja a proteosztázis fenntartását, és Kalb értelmezése szerint hozzájárulhat a betegségprogresszióhoz. A közölt eredmények így olyan terápiás stratégiák irányába mutatnak, amelyek a szervezet természetes fehérjeeltakarító kapacitását erősítik a toxikus fehérjék hatékonyabb clearance-ével.​

TDP‑43‑központú kitekintés a neurodegenerációra

A beszámoló hangsúlyozza, hogy a neurodegeneratív betegségekben számos eltérés azonosítható, és Kalb szerint a TDP‑43 gyakori érintettsége miatt a megközelítés potenciálisan szélesebb körű kedvező hatással is járhat. A kutatócsoport a továbbiakban a hibás fehérjeaggregáció mögötti mechanizmusok feltárását és azt kívánja vizsgálni, miként támogathatják a korszerű technológiák (a cikkben példaként említett ASO‑megközelítés) az ALS‑hez hasonló betegségek kezelését. Kalb a terület komplexitását is kiemelte: a neurodegeneratív betegségek megértése és kezelése sokirányú ötletek és következetes vizsgálatok sorát igényli, amelyhez a laborjuk elkötelezetten több nézőpontból közelít.​

Olivia Dimmer: Targeting key proteins in fight against ALS (MedicalXpress, 2026. január 22.); Xueshui Guo és mtsai: Reduction of RAD23A extends lifespan and mitigates pathology in a mouse model of TDP‑43 proteinopathy, Nature Communications (2026), DOI: 10.1038/s41467-025-65104-4.