Makrofág‑öregedés és perifériás neuropátia: új modell az inflammaging és a krónikus idegkárosodás összefüggéseinek vizsgálatára

Háttér: perifériás neuropátia és immunöregedés

Egy 2025-ös JAMA-összefoglaló szerint a perifériás neuropátia világszinten a felnőttek mintegy 1%-át érinti, és több mint 200 etiológia állhat a hátterében; a leggyakoribb ok a diabetes mellitus, amely a nyugati populációkban az esetek több mint feléért felelős. A neuropátiás fájdalom első vonalbeli gyógyszerei közé tartoznak az α2-δ kalciumcsatorna-modulátorok (gabapentin, pregabalin), a szerotonin–noradrenalin visszavétel-gátlók (duloxetin, venlafaxin) és a triciklikus antidepresszánsok (amitriptilin, nortriptilin), ugyanakkor a fájdalom jelentős része kezelés mellett is perzisztál. A szerzők kiemelik: a perifériás neuropátia prognózisa döntően az alapbetegségtől függ, de a teljes idegregeneráció ritka, ami ráirányítja a figyelmet azokra az immun- és gyulladásos mechanizmusokra, amelyek a krónikus idegkárosodás fenntartásában szerepet játszhatnak.​

Makrofág-öregedés és inflammaging koncepciója

Az öregedés egyik meghatározó immunológiai jelensége a krónikus, alacsony fokú, steril gyulladás („inflammaging”), melyben kulcsszerep jut a természetes immunrendszer sejtjeinek, különösen a monocyta–makrofág rendszernek. A makrofágok hosszú élettartamuk miatt elegendő időtartamon át halmozzák fel a szeneszcenciához társuló molekuláris és funkcionális károsodásokat, miközben fenotípusuk folyamatosan formálódik a szöveti mikrokörnyezet hatására. Szeneszcens sejtek (pl. endothel-, fibro- vagy hámsejtek) képesek makrofágokat rekrutálni és SASP (senescence-associated secretory phenotype) révén szeneszcenciaszerű állapotba tolni őket, ami tovább erősíti a gyulladásos környezetet és hozzájárul neurodegeneratív, kardiovaszkuláris és más ARD-k progressziójához.​

Új in vitro makrofág-öregedési modell fő jellemzői

A 2024-ben közölt kísérletes munka fiatal (3 hónapos) egerek peritoneális makrofágjait hosszú távon, 2–14 napig kultiválva írt le egy fokozatosan kialakuló, szeneszcenciaszerű fenotípust, amely több, klasszikus szeneszcenciamarkert és funkcionális eltérést egyesít. A p16INK4A és p21CIP1 ciklin-dependens kinázgátlók mRNS-szintje 7. és 14. napon szignifikánsan emelkedett, a p21-fehérje kifejeződése akár ötszörösére nőtt a 2. naphoz viszonyítva, miközben a p53-fehérje mérsékeltebben, de szintén fokozódott. A sejtproliferáció EdU-inkorporációval mérve már a 7. naptól 2–3-szoros csökkenést mutatott, az apoptózis viszont alacsony maradt, ami a sejtciklus-tartós fékeződésére, de nem fokozott sejthalálra utal. A SA-β-galaktozidáz-pozitív sejtek aránya 15–20% körül stabil maradt, és hasonló volt az idős (24 hónapos) egerek makrofágjaihoz, ami arra utal, hogy ez a marker önmagában nem elég érzékeny a makrofág-szeneszcencia kvantifikálására.​

Proinflammatorikus SASP és anyagcsere-átprogramozás

A modellben a SASP-hez tartozó kulcsmolekulák közül az MCP‑1 és az IL‑1β mRNS-szintje 14. napra közel tízszeresére emelkedett, az IL‑6 és TNF‑α is fokozottan expresszálódott, míg fehérjeszinten különösen az MCP‑1, IL‑6 és a rágcsáló IL‑8-analóg KC‑GRO válik dominánsan emelkedetté. Ezzel párhuzamosan az antiinflammatorikus IL‑10 nem változik, ami kifejezetten az egyensúly proinflammatorikus irányú eltolódására utal. Metabolikus vizsgálatok szerint az oxigénfogyasztási ráta (oxidatív foszforiláció) lényegében nem módosul, miközben az extracelluláris acidifikációs ráta, a bazális glikolízis és a maximális glikolitikus kapacitás szignifikánsan nő 7–14 nap között, ami a proinflammatorikus M1-szerű fenotípusra jellemző glikolitikus átprogramozással konzisztenst.​

Funkcionális károsodások: csökkent fagocitózis, torz LPS-válasz

A modell egyik klinikailag is releváns vonása a fagocitózis funkcionális romlása: Zymosan-szubsztráttal mérve a 14. napon mintegy 40%-os csökkenés figyelhető meg a fagocitált részecskék mennyiségében a 2. naphoz viszonyítva, miközben a fagocitáló sejtek aránya változatlan, tehát inkább a kapacitás, mintsem a „be-/kikapcsolt” sejtek aránya módosul. LPS-stimulációra az MCP‑1 és IL‑6 transzkripciója tovább emelkedik, ugyanakkor a relatív indukció mértéke csökken az idősebb kultúrákban, mivel a kiindulási (bazális) szint már eleve magas, így „túlfűtött”, de kevésbé dinamikus válaszkészség rajzolódik ki. Hasonló irányú eltéréseket írtak le in vivo idős egerek makrofágjaiban is, ahol a csökkent fagocitózis és a receptor-expresszió változásai tartós gyulladásfenntartással társulnak.​

Szenolitikum-rezisztencia és a thioredoxin‑1 mimetikum CB3 korlátai

A szerzők a modell szenoterápiás relevanciáját is vizsgálták: dasatinib–quercetin kombinációval történő kezelést követően az öregedő makrofágok életképessége érdemben nem változott, ami a klasszikus szenolitikumokkal szembeni rezisztenciára és egy „senescent-like”, nem tipikus szeneszcens állapotra utal. A Trx‑1 enzim katalitikus szekvenciáján alapuló CB3 peptid – amely fiatal, LPS-indukált makrofágokban korábban egyértelműen csökkentette az MCP‑1, IL‑1β, IL‑6 és TNF‑α szekrécióját – az in vitro öregedő makrofágokban csak részlegesen módosította a fenotípust. A CB3 mérsékelte a p21-fehérje szintjét és részben helyreállította a proliferációt, ugyanakkor nem javította sem a glikolitikus anyagcserét, sem a fagocitózist, és összességében nem csökkentette a proinflammatorikus szekréciós profilt, ami korlátozza terápiás potenciálját ebben a kontextusban.​

Klinikai és kutatási implikációk

Az új in vitro makrofág-öregedési modell olyan, dinamikusan követhető rendszert biztosít, amelyben egy időben vizsgálhatók a szeneszcencia-függő molekuláris (CDKI-k, SASP), metabolikus (glikolízisfokozódás) és funkcionális (fagocitózis, LPS-válasz) eltérések, szoros összhangban az in vivo leírt jelenségekkel. Ez különösen releváns az életkorhoz társuló kórképek – köztük a krónikus gyulladásos neuropathiák, atherosclerosis vagy neurodegeneratív betegségek – patomechanizmusainak feltárása, valamint célzott, makrofág-orientált szenoterápiás és immunmoduláns stratégiák fejlesztése szempontjából. Ugyanakkor a dasatinib–quercetin és a CB3 hatástalansága rávilágít arra, hogy a makrofág-szeneszcencia nem redukálható egyetlen, univerzális célpontra, és a sejttípus-specifikus szeneszcencia-programok megértése kulcsfontosságú a jövőbeni, személyre szabott intervenciókhoz.​

Mauermann ML, Staff NP. Peripheral Neuropathy: A Review. JAMA. 2025.​
Smith et al. A new model and precious tool to study molecular mechanisms of macrophage aging. Aging (Albany NY). 2024.
​Wang L et al. Macrophage senescence in health and diseases. Trends Mol Med. 2024.​