Innovatív stratégia a daganatellenes terápiában: új célpont minimális mellékhatásokkal
A Weill Cornell Medicine kutatói a WNT-jelátvitelt támogató két tankiráz enzim, a TNKS1 és a TNKS2 működését vizsgálták daganatsejtekben, és olyan vegyületet fejlesztettek, amely a két enzim közül csak az egyiket gátolja jelentősen.
A WNT-útvonal mint régi célpont
A WNT-jelátviteli útvonal fokozott aktivitása a daganatok széles körében megfigyelhető, és több mechanizmuson keresztül fokozza a malignitást. Hiperaktivitása a vastagbéldaganatok csaknem mindegyikében, az emlődaganatok több mint felében, továbbá a máj-, tüdő-, prosztata-, bőr-, csont- és nőgyógyászati daganatok jelentős hányadában jelen van.
A WNT-jelátvitel célzott gátlása régóta nehéz feladat, mert a beavatkozás az ép sejteket is károsíthatja. Az egyik megközelítés a jelátvitelt támogató két tankiráz enzim, a TNKS1 és a TNKS2 gátlása volt. A kísérleti tankiráz-gátlók azonban az ép sejteket is érintik, és az első klinikai vizsgálatokban dóziskorlátozó mellékhatásokat okoztak.
Véletlenül felfedezett sebezhetőség
A Nature Chemical Biology folyóiratban megjelent közlemény vezető szerzője Lukas Dow, a Weill Cornell Medicine biokémiai professzora, első szerzője Jill Zimmerman, a Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences doktorandusza.
A munkacsoport már évekkel korábban felismerte a WNT-vezérelt daganatok közös gyenge pontját. Dow elmondása szerint a felfedezés véletlenül született: a TNKS1 és a TNKS2 működését egymástól függetlenül csendesítették, hogy megértsék eltérő biológiai szerepüket. Egyes daganatsejtekben elegendő volt kizárólag a TNKS2 csendesítése ahhoz, hogy a WNT-jelátvitelben hatás mutatkozzon.
A daganatok kialakulása során a legtöbb esetben nagy kiterjedésű DNS-deléciók jönnek létre, és ezek egyik leggyakoribb formája éppen a TNKS1 génjét törli. Ez önmagában nem károsítja a daganatsejteket, mivel a TNKS2 változatlanul jelen van, és azonos funkciót lát el. A deléció viszont szelektív érzékenységet teremt a TNKS2 elvesztésével szemben: az a gyógyszer, amely kizárólag a TNKS2-t gátolja, visszavetheti vagy elpusztíthatja ezeket a sejteket, miközben a TNKS1-et tartalmazó ép sejteket megkíméli.
Szelektív TNKS2-gátló tervezése
A koncepció életképességét a munkacsoport először genetikai módszerekkel igazolta a TNKS2 szelektív csendesítésével, majd olyan gyógyszermolekula kifejlesztésébe fogott, amely hasonló hatást képes elérni.
Komoly kihívást jelentett, hogy a TNKS1 és a TNKS2 aktív centruma gyakorlatilag azonos. Számítógépes és gyógyszerkémiai szakemberekkel együttműködve a kutatók a két enzim szerkezetének csekély különbségeire építve hatékony tervet dolgoztak ki. A terv alapján előállított vegyületek szűrése során olyan molekulát azonosítottak, amely a TNKS2-t körülbelül harmincszor erősebben gátolja, mint a TNKS1-et. A TDI-012804 jelölésű gátló és a TNKS2 katalitikus doménjének kapcsolódását krioelektronmikroszkópia-alapú ábrázolás szemlélteti.
Sejtkultúrás eredmények
Laboratóriumi vizsgálatokban a vegyület gátolta azoknak a daganatsejteknek a növekedését, amelyekben a TNKS1 részben vagy teljesen hiányzott. A normál mennyiségű TNKS1-et tartalmazó sejtek növekedését nem befolyásolta, és az ép sejtekre gyakorolt nyilvánvaló hatás nélkül csökkentette a WNT-jelátvitelt.
A kutatók szerint a stratégia hatékony, a mellékhatásokat minimálisra szorító kezelés lehetőségét veti fel, amely a vastagbél-, az emlő- és más daganatban szenvedő betegeknek lehet előnyös. Dow értékelése szerint ez ritka példa arra, hogy a daganatsejtek genetikai sajátosságát az ép sejtek kímélése mellett lehet kihasználni, bár még sok munka áll a kutatók előtt. Az eredmények korai, preklinikai kísérletekből származnak.
A következő lépések
A Dow-laboratórium jobb gyógyszerszerű tulajdonságokkal rendelkező, újabb generációs vegyület kifejlesztését tervezi. Ehhez a vizsgálat késői szakaszában elkészült, a TNKS1 és a TNKS2 részletes szerkezeti modelljeit használják fel. Ha az új vegyület a teljes körű preklinikai vizsgálatokban jól teljesít, a kutatók klinikai vizsgálatba szeretnék vinni. Dow szerint a WNT-útvonal mellékhatások nélküli célzása évtizedek óta kihívás, és a csoport ezen változtatni kíván. Ezek a lépések jelentik a fejlesztés soron következő, tervezett szakaszát.
Forrás: Zimmerman J, et al. A selective TNKS2 inhibitor for tumor-restricted WNT suppression. Nature Chemical Biology. 2026. doi: 10.1038/s41589-026-02358-z
Weill Cornell Medical College: New strategy may target common cancer driver with minimal side effects. Medical Xpress, 2026. november 2. https://medicalxpress.com/news/2026-11-strategy-common-cancer-driver-minimal.html
Ez a cikk mesterséges intelligencia segítségével készült, majd szerkesztőségünk áttekintette, korrigálta és jóváhagyta. A hivatkozott forrásokat szerkesztőségünk választotta, és a tartalom pontosságának, időszerűségének biztosítása érdekében a szöveget az eredeti forrással összevetette.
