ADC-monoterápia nem kissejtes tüdőrákban: magas toxicitási arány, kezelhető biztonságossági profillal
Az antitest–gyógyszer konjugátumok (ADC-k) új terápiás lehetőséget kínálnak előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC), ugyanakkor a kezeléssel összefüggő mellékhatások (TRAEs) incidenciája kifejezetten magas.
A vizsgálat felépítése
A szisztematikus áttekintés és metaanalízis 13 prospektív klinikai vizsgálat (11 egykarú, 2 randomizált) adatait foglalta össze, összesen 1566 NSCLC-beteggel, akik különböző ADC-monoterápiákat kaptak.
A bevont készítmények közé tartozott a trastuzumab emtansine, a datopotamab deruxtecan, a trastuzumab deruxtecan, a telisotuzumab vedotin, a sacituzumab govitecan, az SKB264 és a patritumab deruxtecan, melyek HER2-, HER3-, TROP2- illetve c-Met-célpontokra irányulnak, eltérő linker- és payload-technológiával.
A kutatók a PubMed, Embase, Cochrane Library és ClinicalTrials.gov adatbázisokban végeztek PRISMA szerint felépített keresést, az ADC-k bevezetésétől 2024. szeptember 20-ig, a protokollt előzetesen az INPLASY platformon regisztrálták.
A mellékhatásokat egységesen az NCI CTCAE alapján osztályozták, a Grade 3–5 eseményeket „magas gradiensűnek” tekintették, a metaanalízishez random-hatás modell (DerSimonian–Laird) és Freeman–Tukey-transzformáció készült a gyakorisági arányok stabilizálására.
Összesített mellékhatás-gyakoriság
Az összesített all-grade TRAE incidenciája 93,67% volt (95% CI: 89,57–96,91%), ami azt jelenti, hogy szinte minden beteg tapasztalt valamilyen kezeléssel kapcsolatos mellékhatást.
Magas gradiensű (Grade ≥3) TRAE az esetek 38,74%-ában, súlyos TRAE (halált, kórházi felvételt, életveszélyt, tartós funkcióvesztést okozó esemény) 15,89%-ban fordult elő.
A mellékhatás miatti kezelésszüneteltetés vagy -leállítás aránya 9,52% volt, míg a kezeléshez köthető halálozás 0,63%-ot tett ki (95% CI: 0,19–1,24%).
Célpont szerinti bontásban az all-grade TRAE incidenciája HER2-célpont esetén 97,34%, TROP2 esetén 90,40%, c-Met esetén 81,40% volt, a magas gradiensű TRAE pedig leggyakrabban HER3- (64,89%), TROP2- (42,49%) és HER2-irányú készítményekhez társult.
Különleges jelentőséggel bíró mellékhatások (Adverse events of special interest - AESI)
A szerzők három AESI-csoportot különítettek el: pneumonitis/intersticiális tüdőbetegség (ILD), stomatitis/oralis mucositis és szemészeti toxicitás (keratitis/keratopathia). All-grade szinten a leggyakoribb AESI az ophthalmológiai toxicitás volt (17,44%; keratitis/keratopathia 4,64%), ezt követte a stomatitis (17,21%) és a pneumonitis/ILD (7,35%).
Magas gradiensű AESI-k közül a stomatitis incidenciája 4,98%, a pneumonitis/ILD-é 2,01%, az ophthalmológiai toxicitásé 1,67% volt (keratitis/keratopathia 0,50%). Alcsoport-analízis alapján a SKB264 (TROP2-ADC, belotecan-származék payload) mutatta a legmagasabb Grade ≥3 stomatitis-arányt, míg a trastuzumab deruxtecan és a telisotuzumab vedotin állt az élen a magas gradiensű pneumonitis/ILD előfordulásában.
Nem specifikus mellékhatások és hematológiai toxicitás
A nem AESI-k közül az all-grade nauzea (37,90%), fáradtság (34,30%) és neutropénia (25,10%) voltak a leggyakoribbak. Magas gradiensű nem AESI-k terén a neutropénia (14,76%), thrombocytopenia (9,38%) és anémia (7,05%) domináltak, ami jól tükrözi a kemoterápia-jellegű payloadok myeloszuppresszív potenciálját.
Payload-alapú elemzésben a Grade ≥3 neutropénia legmagasabb arányát a KL610023 (SKB264) és a SN‑38 (sacituzumab govitecan), a súlyos thrombocytopenia előfordulását az emtansine (DM1), míg a súlyos anémiát ismételten a KL610023 mutatta.
A szerzők ennek hátterében a topoizomeráz‑I gátlók G2/S-fázis blokkoló, illetve a mikrotubulus-gátló DM1 megakariocita-differenciációt gátló hatásait emelik ki, amelyek klinikailag infekciók, vérzéses szövődmények és transzfúziós igény formájában manifesztálódhatnak.
Halálos kimenetelű mellékhatások
Összesen 20 kezeléssel kapcsolatos halálesetet azonosítottak; ezek 60%-áért respiratorikus toxicitás, ezen belül 50%-ban pneumonitis/ILD volt felelős. A fennmaradó eseteket emésztőszervi (pl. neutropéniás colitis, gastrointestinalis perforáció), neurológiai (agyi vérzés) és infekciós szövődmények (febrilis neutropénia, szepszis, szeptikus sokk) tették ki.
Célpont szerinti megoszlásban a halálos TRAE-k 50%-a TROP2-vezérelt, 20–20%-a HER2- és HER3-irányú ADC-khez kapcsolódott, ami a célmolekula normál szöveti expressziója és az on‑target, off‑tumor hatások jelentőségét is tükrözi.
Kiemelt kockázatot jelenthet a korábbi immuncheckpoint-gátló kezelés, illetve NSCLC-betegek preexistens pulmonalis károsodása, amelyek fokozhatják az ADC-indukálta ILD/pneumonitis súlyosságát és kedvezőtlen kimenetelét.
Klinikai implikációk és monitorozási javaslatok
A metaanalízis megállapítása szerint az ADC-monoterápia NSCLC-ben összességében magas TRAE-incidenciával jár, ugyanakkor az események döntő többsége Grade 1–2 súlyosságú, és megfelelő monitorozással, dózismódosítással, illetve időbeni kezelésszüneteltetéssel menedzselhető.
A szerzők gyakorlati táblázatot is összeállítottak az egyes ADC-kre vonatkozó preszkríning-szempontokról, kulcsfontosságú monitorozási lépésekről és a kezelés felfüggesztésére vagy leállítására vonatkozó küszöbértékekről, a rendelkezésre álló hivatalos alkalmazási előírások és irányelvek alapján.
Kiemelt gyakorlati üzenet, hogy minden ADC esetében proaktív légzőszervi panasz-monitorozás, rendszeres vérkép-ellenőrzés, szükség esetén G-CSF-profilaxis, valamint szemészeti és orális státus folyamatos követése szükséges.
ILD gyanúja esetén azonnali kivizsgálás, az ADC felfüggesztése, glükokortikoid-terápia és csak gondosan mérlegelt, enyhe, teljesen regresszált esetekben történő visszaindítás javasolt; súlyos ILD (Grade ≥2) esetén a készítmény végleges leállítása indokolt.
Következtetés
A szerzők konklúziója szerint az ADC-monoterápia NSCLC-ben magas, de döntően alacsony–közepes súlyosságú TRAE-arány mellett összességében menedzselhető biztonságossági profillal rendelkezik. Ugyanakkor a 20 azonosított, túlnyomórészt respiratorikus eredetű halálos TRAE, valamint a Grade ≥3 stomatitis, pneumonitis/ILD és szemészeti toxicitás hangsúlyozza a gondos betegkiválasztás, a szoros onkológiai-pulmonológiai és szemészeti monitorozás, valamint a korai, protokollal vezetett intervenció elengedhetetlen szerepét.
Li Y, Zhou L, Li S, et al. Treatment-Related Adverse Events of Antibody-Drug Conjugate Monotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thoracic Cancer. 2025;16:e70178.
