Hipertermiás intraperitoneális kemoterápia alkalmazása petefészekrák kezelésében: Multidiszciplináris áttekintés

As peritoneal carcinomatosis is a hallmark of ovarian cancer, intraperitoneal chemotherapy delivery has long been explored as a strategy to maximize local cytotoxicity through enhanced tissue penetration while limiting systemic toxicity. HIPEC, administered as a single hyperthermic infusion at time of cytoreductive surgery, was developed to optimize drug delivery while avoiding the challenges and toxicities associated with multiple cycles of postoperative intraperitoneal chemotherapy.

A hipertermiás intraperitonealis kemoterápia helye epitheliális ovariumcarcinomában továbbra sem egységes minden klinikai szituációban, de az eddigi adatok alapján az intervalldebulking műtéthez társított, optimális citoredukció mellett alkalmazott HIPEC mutatja a leginkább alátámasztott túlélési előnyt. A primer műtéti és a recidív helyzetben kapott eredmények ezzel szemben ellentmondásosak, miközben az eljárás biztonságos bevezetése szigorú betegkiválasztást, kiforrott perioperatív protokollt és szoros multidiszciplináris együttműködést igényel.

A HIPEC klinikai háttere ovariumcarcinomában

A közlemény áttekintése szerint az epitheliális ovariumcarcinoma, beleértve az elsődleges peritonealis és a tubaris daganatokat is, továbbra is nagy letalitású nőgyógyászati malignitás, amelyet a betegek többségében előrehaladott stádiumban ismernek fel. A standard kezdeti kezelés műtéti citoredukcióból, valamint platinát és taxánt tartalmazó szisztémás kemoterápiából áll, ugyanakkor a betegek mintegy 75%-ánál két éven belül relapszus jelentkezik.

A szerzők abból indulnak ki, hogy az előrehaladott ovariumcarcinoma egyik meghatározó sajátossága a peritonealis carcinomatosis, ezért régóta törekvés a kemoterápia közvetlen intraperitonealis bejuttatása. A posztoperatív intraperitonealis kemoterápia korábban randomizált vizsgálatokban javította a progressziómentes és az össztúlélést az intravénás kezeléssel szemben, alkalmazását azonban toxicitás, katéteres szövődmények, elhúzódó infúziós idő és az életminőséget rontó többletterhelés korlátozta.

A HIPEC-et ennek a problémának az áthidalására fejlesztették ki: az eljárás során citoreduktív műtét idején, egyszeri alkalommal, felmelegített kemoterápiát juttatnak a peritonealis üregbe. A koncepció lényege, hogy a helyi citotoxicitás fokozódjon, miközben elkerülhetők legyenek az ismételt posztoperatív intraperitonealis kezelések nehézségei.

Az előrehaladott betegség primer ellátásában mért eredmények

Az áttekintés kulcsüzenete, hogy a legerősebb bizonyíték nem általában a HIPEC-re, hanem annak egy jól körülhatárolt alkalmazási helyzetére vonatkozik. A fordulópontot a 2018-ban közölt, fázis III-as OVHIPEC-1 vizsgálat jelentette, amely III. stádiumú ovariumcarcinomában, neoadjuváns kemoterápiát követő intervalldebulking műtét során alkalmazott, ciszplatinalapú HIPEC mellett szignifikánsan kedvezőbb kimeneteleket mutatott.

A tanulmányban a műtét és HIPEC kombinációja hosszabb recidívamentes túléléssel járt, mint a műtét önmagában, a medián össztúlélés pedig 45,7 hónap volt a HIPEC-karon, szemben a kontrollkar 33,9 hónapjával. A szerzők hangsúlyozzák, hogy ezzel párhuzamosan nem nőtt a 3–4. fokozatú toxicitás, és a HIPEC nem késleltette, illetve nem rövidítette meg a posztoperatív szisztémás kezelést.

Ezek az adatok alapozták meg, hogy az NCCN és az ASCO irányelvei mérlegelendő opciónak tekintsék a HIPEC-et azoknál a FIGO III. stádiumú betegeknél, akik neoadjuváns kemoterápiát követően intervalldebulking műtéten esnek át, és optimális citoredukció érhető el. Ugyanakkor a cikk azt is kiemeli, hogy nem minden nemzetközi ajánlás foglal állást ilyen határozottan, mert a vizsgálati eredmények heterogének, és az implementáció is számos gyakorlati nehézségbe ütközik.

A primer citoreduktív műtét idején adott HIPEC esetében a bizonyíték jóval bizonytalanabb. Azokat a vizsgálatokat, amelyek egyszerre vontak be primer és intervalldebulking környezetben kezelt betegeket – köztük a KOV-HIPEC-01-et és a HIPEC-OVA tanulmányt –, a teljes populációra vetítve nem jellemezte egyértelmű progressziómentes vagy össztúlélési előny.

Különösen lényeges azonban, hogy a KOV-HIPEC-01 alcsoportelemzésében, amikor az értékelést az intervalldebulking helyzetre szűkítették, a HIPEC-karon progressziómentes és össztúlélési előny mutatkozott. Ez a megfigyelés összhangban áll az OVHIPEC-1 eredményeivel, és tovább erősíti azt az értelmezést, hogy a HIPEC haszna elsősorban ebben a terápiás szcenárióban lehet releváns.

A szerzők ismertetnek egy olyan metaanalízist is, amely szerint a HIPEC csak azoknál a betegeknél társult jobb progressziómentes és össztúléléssel, akik a megelőző hat hónapban részesültek kemoterápiában. Kemoterápia-naiv vagy attól időben távolabb kezelt populációban ilyen előny nem mutatkozott, ami óvatosan értékelendő ugyan, de biológiailag összefér azzal a feltevéssel, hogy a hipertermia fokozhatja a platina citotoxicitását és befolyásolhatja a kemorezisztenciát.

A paclitaxelalapú HIPEC-et vizsgáló HIPECOVA tanulmány szintén nem igazolt szignifikáns össztúlélési vagy progressziómentes túlélési előnyt a teljes populációban. Exploratorikus elemzésben ugyanakkor az alacsonyabb peritonealis felszíni betegségsúlyossági pontszámmal jellemezhető betegek túlélése kedvezőbbnek bizonyult, ami arra utal, hogy a haszon mértékét a daganat kiterjedtsége és biológiai jellemzői is befolyásolhatják.

Recidív ovariumcarcinoma: ellentmondásos adatok

Recidív betegségben a kép lényegesen kevésbé rendezett. A közlemény emlékeztet arra, hogy gondosan kiválasztott betegekben a szekunder citoreduktív műtét önmagában is előnyös lehet, ha komplett citoredukció valósítható meg, de a HIPEC hozzáadott értéke ebben a helyzetben továbbra sem tisztázott.

A CHIPOR vizsgálat platinaszenzitív recidív ovariumcarcinomában, másodvonalbeli neoadjuváns kezelés után végzett szekunder citoredukció során 54,3 hónapos medián össztúlélést mutatott a HIPEC-karon, szemben a műtét önmagában kezelt betegek 45,8 hónapjával. Ezzel szemben a HORSE/MITO-18 és az MSK Team Ovary fázis II vizsgálat nem igazolt szignifikáns előnyt a HIPEC hozzáadásával.

A szerzők szerint az eredmények összevetését nehezíti a végpontok, a kemoterápiás protokollok és a fenntartó kezelések használatának különbsége. Emiatt jelenleg a HIPEC recidív ovariumcarcinomában klinikai vizsgálaton kívül nem ajánlható.

A recidív helyzetben a perioperatív morbiditás megítélése is árnyaltabb. Míg az OVHIPEC-1 az intervalldebulking mellett nem mutatott többlet-súlyos szövődményt, a CHIPOR-ban a műtét és HIPEC kombinációja mellett 60 napon belül gyakoribbak voltak a 3. vagy magasabb fokozatú szövődmények, mint műtét önmagában. Az MSK Team Ovary vizsgálatban ugyanakkor a súlyos komplikációk aránya hasonló volt a két csoportban.

A betegkiválasztás és a perioperatív megvalósítás jelentősége

A cikk egyik erőssége, hogy nem pusztán az onkológiai végpontokat tekinti át, hanem részletesen tárgyalja a megvalósítás gyakorlati feltételeit is. A szerzők szerint a HIPEC-programok bevezetése meredek tanulási görbével jár, ezért az intézmények közötti protokollmegosztás és a multidiszciplináris képzés kulcskérdés.

A betegkiválasztás a sikeres alkalmazás egyik fő meghatározója. Értékelni kell a beteg általános terhelhetőségét, frailty-jét, társbetegségeit, a kiválasztott kemoterápiás szer alkalmazhatóságát és azt, hogy a beteg elbírja-e a hosszan tartó anesztéziát; a Memorial Sloan Kettering Cancer Center gyakorlatában a vérkép, thrombocytaszám, máj- és vesefunkció ellenőrzése a tervezett műtét előtti 72 órában történik.

Mivel a leggyakrabban alkalmazott szer a ciszplatin, külön figyelmet kell fordítani a nephrotoxicitás kockázatára, főként krónikus vesebetegség, akut vesekárosodás és diabetes esetén. Az ismertetett intézményi protokollban a ciszplatin dózisa rendszerint 100 mg/m² 90 perces perfúzióban, de enyhébb kiindulási vesefunkció-romlás, szenzorineuralis halláscsökkenés, neuropathia vagy diabetes esetén 75 mg/m²-re csökkenthető; súlyosabb társbetegségek vagy platinaallergia esetén a HIPEC mellőzése is indokolt lehet.

A szerzők hangsúlyozzák, hogy a jelenlegi indikációs keretek között a HIPEC csak akkor jön szóba, ha optimális citoredukció érhető el. Ennek megfelelően a preoperatív tájékoztatásnak ki kell térnie arra, hogy a kezelés előfeltétele a komplett vagy közel komplett reszekció megvalósíthatósága.

A tumorbiológiai sajátosságok szintén befolyásolhatják a várható előnyt. A közlemény szerint több vizsgálat arra utal, hogy BRCA-mutált daganatokban a HIPEC túlélési haszna kevésbé kifejezett, míg a legnagyobb progressziómentes és össztúlélési nyereség a nem BRCA-mutált, HRD-pozitív tumorokban mutatkozott.

Technikai és toxicitási szempontok

A HIPEC-protokollok jelentős heterogenitást mutatnak a használt gyógyszer, dózis, perfúziós idő, hőmérséklet és a beadás technikája tekintetében, és a szakirodalom alapján ezek a tényezők érdemben befolyásolhatják a kezelés hatékonyságát. A szerzők táblázatosan is összefoglalják, hogy a hőmérséklet, a dózis, az eloszlási technika, az időzítés, a vivőoldat, az intraabdominalis nyomás, az oldattérfogat, a tumor gyógyszerérzékenysége és a perfúziós áramlás egyaránt releváns paraméter.

A szokásos célhőmérséklet 41–43 °C, és egy retrospektív kohorsz alapján a legalább 40,5 °C-os perfúzió fennállása a perfúziós idő legalább 70%-ában kedvezőbb túléléssel társult. A szerzők ugyanakkor rámutatnak arra is, hogy standardizált eljárások mellett is az esetek közel 30%-ában nem sikerült az optimális hőmérsékletet tartani.

Az aneszteziológiai szakasz sajátos élettani terhelést jelent. A citoreduktív műtét és a HIPEC-fázis különböző hemodinamikai kihívásokat támaszt; jellemző lehet a vasodilatatio, a hypovolaemia, a csökkent vénás visszaáramlás, továbbá gyakori az acidosis, a hypokalaemia, a hypomagnesaemia és a hyperglykaemia, ezért folyamatos monitorozás és aktív korrekció szükséges.

Sebészeti szempontból a nyitott és a zárt HIPEC-technika egyaránt elfogadott. A nyitott módszer előnye a direkt vizualizáció és a manuális keverés lehetősége, míg a zárt technika csökkenti a hővesztést és a személyzet közvetlen kemoterápiás expozícióját; a jelenlegi bizonyítékok alapján egyik megközelítés fölénye sem tekinthető bizonyítottnak.

A bélreszekcióval és anastomosissal végzett citoreduktív beavatkozások kapcsán gyakran felmerül, hogy a HIPEC ronthatja az anastomosisbiztonságot, a közölt adatok azonban ezt nem támasztják alá. Sem az OVHIPEC-1, sem egy nagy, többcentrumos elemzés nem mutatott magasabb anastomosiselégtelenségi arányt a HIPEC alkalmazásával összefüggésben.

A toxicitás közül a ciszplatinhoz társuló vesekárosodás kiemelt jelentőségű. A közlemény szerint a nátrium-tioszulfát rutinszerű alkalmazása számottevő nephroprotektív hatású: a CHIPOR vizsgálatban bevezetése után a 3. vagy magasabb fokozatú veseelégtelenség aránya 12%-ról 2%-ra csökkent, és rövidebbé vált az intenzív osztályos, illetve a teljes kórházi tartózkodás ideje is.

A szerzők összegzése szerint a jelenlegi bizonyítékok alapján a HIPEC leginkább az optimális citoredukcióval végzett intervalldebulking során tekinthető megalapozott terápiás opciónak előrehaladott epitheliális ovariumcarcinomában. A primer műtéti és a recidív indikáció pontos helyét a folyamatban lévő randomizált vizsgálatoknak kell kijelölniük, miközben a módszer eredményessége változatlanul a gondos betegkiválasztáson, az intézményi tapasztalaton és a fegyelmezett multidiszciplináris kivitelezésen múlik.

Forrás: Darling AJ, Harlev C, O’Cearbhaill RE, De Camilli A, Chi DS, Zivanovic O, Praiss AM. Use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the treatment of ovarian cancer: A multidisciplinary review. Surgical Oncology Insight. 2026;3:100254. DOI: 10.1016/j.soi.2026.100254.