Új célpontok a hipertónia kezelésében: az endotelin-, aldoszteron- és angiotenzinogén-gátlás eredményei
Az aprocitentan már engedélyezett kiegészítő kezelésként, míg az aldoszteronszintáz-gátlók és a zilebesiran vizsgálatai új, patomechanizmus-alapú lehetőségeket körvonalaznak a nem kontrollált és rezisztens hipertónia kezelésében. A készítmények eltérő pontokon avatkoznak be az endotelin-, illetve a renin–angiotenzin–aldoszteron-rendszer működésébe, de klinikai helyüket és hosszú távú kardiovaszkuláris, valamint renális hatásukat további vizsgálatoknak kell tisztázniuk.
A hipertónia kontrollja a betegek jelentős részében továbbra sem megfelelő, miközben a fennmaradó vérnyomásterhelés kardiovaszkuláris és vesebetegség-kockázattal jár. A hagyományos vérnyomáscsökkentő gyógyszerosztályok mellé ezért olyan kezelések fejlesztése zajlik, amelyek a hipertónia meghatározó neurohormonális útvonalait más támadáspontokon befolyásolják. Az áttekintés három ilyen irányt tárgyal: a kettős endotelinreceptor-antagonizmust, az aldoszteronszintáz gátlását és az angiotenzinogén elleni kis interferáló RNS (siRNA) terápiát.
Aprocitentan rezisztens hipertóniában
Az endotelinrendszer a vaszkuláris tónus, a nátrium-visszatartás és a vérnyomás szabályozásában vesz részt. Korábbi endotelinreceptor-antagonisták – például a bosentan és a darusentan – vérnyomáscsökkentő hatása korlátozott volt, alkalmazásukat hepatotoxicitás, folyadékretenció vagy alsó végtagi oedema is nehezítette.
Az aprocitentan hosszú, mintegy 44 órás felezési idejű, kettős ETA- és ETB-receptor-antagonista. A kettős gátlás feltehetően mérsékli a folyadékretenció kockázatát az ETA-szelektív hatásmechanizmushoz képest. Fázis II vizsgálatban monoterápiában a placebóhoz képest hozzávetőleg 7–9 Hgmm-rel csökkentette az irodai szisztolés, 5–7 Hgmm-rel a diasztolés vérnyomást; a nemkívánatos események gyakorisága hasonló volt a két csoportban.
A rezisztens hipertóniában végzett, multicentrikus PRECISION fázis III vizsgálatban a standardizált háromkomponensű antihipertenzív kezelés beállítása után napi 12,5 mg, napi 25 mg aprocitentan vagy placebo alkalmazására randomizálták a résztvevőket. Négy hét elteltével mindkét aprocitentanadag 4–6 Hgmm-rel csökkentette az irodai és a 24 órás ambuláns szisztolés vérnyomást a placebóhoz viszonyítva. A későbbi, ismételt randomizációs szakaszban a placebóra átállított betegek irodai szisztolés vérnyomása körülbelül 6 Hgmm-rel emelkedett.
A leggyakoribb mellékhatás az enyhe vagy közepes fokú oedema volt: előfordulása a napi 12,5 mg-os dózis mellett 9%, napi 25 mg mellett 18% volt. Hepatotoxicitásra nem utaltak az adatok. A vérnyomáscsökkenés kifejezettebbnek bizonyult microalbuminuriában, illetve 3–4. stádiumú krónikus vesebetegségben; emellett az albuminuria mintegy 30%-kal mérséklődött. Az FDA 2024-ben napi 12,5 mg dózisban engedélyezte az aprocitentant nem kontrollált hipertónia kiegészítő kezelésére. Terhességben ellenjavallt, a vizsgálatokba várandós nőket nem vontak be.
Aldoszteronszintáz-gátlás
Az elsődleges aldoszteronizmus a szekunder hipertónia leggyakoribb azonosítható oka; rezisztens hipertóniában a betegek 15–20%-át érintheti. Az egyoldali betegségben az adrenalectomia lehetőség, a mineralokortikoidreceptor-antagonisták pedig sok esetben hatékonyak, ugyanakkor a hyperkalaemia és a nem teljes neurohormonális kontroll korlátozhatja használatukat.
Az aldoszteronszintáz (CYP11B2) gátlásával közvetlenül az aldoszteron mellékvese-termelése célozható. A fejlesztés egyik alapvető nehézsége, hogy a CYP11B2 93%-os azonosságot mutat a kortizolszintézishez szükséges 11β-hidroxilázzal (CYP11B1). A nem kellően szelektív gátlás ezért kortizolhiányhoz, ACTH-emelkedéshez és mineralokortikoid-prekurzorok felszaporodásához vezethet.
A baxdrostat vizsgálataiban nem kontrollált hipertóniában és krónikus vesebetegségben érdemi vérnyomáscsökkentés volt megfigyelhető. Krónikus vesebetegségben, 26 hetes kezelési idő alatt az összesített baxdrostatcsoportban az ülő irodai vérnyomás placebo-korrigált csökkenése 8,1 Hgmm volt; az albuminuria is mérséklődött. Hyperkalaemia a résztvevők 16%-ában fordult elő. Elsődleges aldoszteronizmusban, kontrollcsoport nélküli, dóziseszkalációs vizsgálatban a szisztolés vérnyomás 24,9 Hgmm-rel csökkent, a hypokalaemia rendeződött, ugyanakkor a legmagasabb, 8 mg-os dózis mellett hyperkalaemia és kreatinin-emelkedés miatt kezelésmegszakítások történtek.
A lorundrostat napi 50 mg-os dózisban 9,6 Hgmm-rel csökkentette az irodai szisztolés vérnyomást egy, nem kontrollált hipertóniában végzett vizsgálatban. Másik vizsgálatban a stabil napi 50 mg-os adag placebo-korrigáltan 7,9 Hgmm-rel csökkentette a 24 órás ambuláns vérnyomást. Egy 1083 fős tanulmányban a napi 50 mg-os kezelés 12 hét után 11,6 Hgmm-es placebo-korrigált irodai vérnyomáscsökkenést eredményezett. A kezelés során a szérumkálium átlagosan mintegy 0,5 mEq/l-rel emelkedett, és a betegek 5–7%-ánál hyperkalaemia miatt dózismódosításra volt szükség; az eGFR 13–15%-kal csökkent.
A vicadrostat albuminuriás, diabéteszes krónikus vesebetegekben csökkentette az albuminuriát monoterápiában és empagliflozinnal kombinálva is. A 10 és 20 mg-os dózis mellett volt a legnagyobb a hatás. A kezeléshez kisfokú eGFR-csökkenés és szérumkálium-emelkedés társult; a magasabb dózisoknál a kortizol-prekurzor 11-dezoxikortizol koncentrációja dózisfüggően emelkedett.
Féléves hatású siRNS-terápia
A zilebesiran hepatocytákban csökkenti az angiotenzinogén mRNS-ét és termelődését. A szubkután alkalmazott, GalNAc-konjugált siRNS a renin–angiotenzin–aldoszteron-rendszert annak korai, az angiotenzin I és II képződését megelőző lépésén gátolja.
Fázis I vizsgálatban a legalább 200 mg-os egyszeri dózisok mellett a vérnyomáscsökkenés nyolc hétre kialakult és 24 hétig fennmaradt. Monoterápiában a 24. hétre az átlagos ambuláns szisztolés vérnyomás 800 mg mellett 22 Hgmm-rel, 400 mg mellett 9 Hgmm-rel, 200 mg mellett 12 Hgmm-rel csökkent. Az irbesartan addíciója további 6/3 Hgmm-es szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett.
A KARDIA-1 fázis II vizsgálatban a napi gyakorlatban potenciálisan félévente adható 300 mg-os zilebesiran érte el a legnagyobb, 16,7 Hgmm-es placebo-korrigált szisztolés vérnyomáscsökkenést. A KARDIA-2-ben a zilebesiran minden vizsgált háttérkezeléshez hozzáadva mérsékelte a vérnyomást; a legnagyobb, 18 Hgmm-es irodai szisztolés vérnyomáscsökkenés indapamiddal együtt jelentkezett. A hatás az indapamid- és az amlodipincsoportban hat hónapon át fennmaradt.
A tolerálhatóság eddig kedvezőnek bizonyult, a fázis I vizsgálatban az injekció beadásának helyén jelentkező reakció volt az egyetlen olyan mellékhatás, amely kettőnél több betegnél fordult elő. A tartós hatás ugyanakkor kritikus állapotban vagy vérzéses traumában elméletileg korlátozhatja a szükséges vérnyomásválaszt. Hypotensio a kezelési csoportban gyakrabban fordult elő, és terhesség alatti biztonságossági adatok sem állnak rendelkezésre.
Forrás: Jackson EA, et al. New Hypertension Drugs. Advances in Kidney Disease and Health. 2026;1–9. A felhasznált közleményhez csatolt PDF alapján.
Ez a cikk mesterséges intelligencia segítségével készült, majd szerkesztőségünk áttekintette, korrigálta és jóváhagyta. A hivatkozott forrásokat szerkesztőségünk választotta, és a tartalom pontosságának, időszerűségének biztosítása érdekében a szöveget az eredeti forrással összevetette.
