Lenvatinib és nivolumab kombinációja előrehaladott hepatocellularis carcinomában: kedvező daganatellenes aktivitás, kezelhető toxicitás
Egy prospektív fázis 1b vizsgálatban a lenvatinib és a nivolumab kombinációja dóziskorlátozó toxicitás nélkül volt adható nem reszekálható hepatocellularis carcinomában, miközben a kezdeti hatásossági adatok magas objektív válaszarányt, 9,07 hónapos medián progressziómentes túlélést és 26,94 hónapos medián teljes túlélést jeleztek a korábban nem kezelt betegcsoportban.
Vizsgálati háttér és célkitűzés
A közlemény abból a klinikai helyzetből indul ki, hogy a nem reszekálható hepatocellularis carcinoma első vonalbeli kezelésében az immunalapú kombinációk ellenére a medián teljes túlélés 16–24 hónap körül platózni látszik, miközben az objektív válaszarány több meghatározó vizsgálatban 20–36% közé esett. A szerzők ezért olyan, potenciálisan erősebb kombináció értékelésére vállalkoztak, amely a multikináz-gátló lenvatinib és a PD-1-gátló nivolumab együttes alkalmazására épül.
A tanulmány a lenvatinib és a nivolumab első prospektív fázis 1b vizsgálataként a kombináció tolerálhatóságát, biztonságosságát és előzetes daganatellenes aktivitását kívánta feltérképezni előrehaladott, illetve nem reszekálható HCC-ben. A szerzők érvelése szerint a HCC biológiai heterogenitása miatt több jelátviteli út egyidejű célzása kedvező lehet, és a lenvatinib tumormikrokörnyezetre gyakorolt immunmoduláló hatása mechanisztikus alapot teremthet a nivolumab hatásának fokozására.
Vizsgálati felépítés és beteganyag
A nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatot Japánban, 6 centrum részvételével végezték 2018. január 16. és 2022. december 28. között. A kezelés testtömeghez igazított, HCC-monoterápiában már jóváhagyott lenvatinib dózisból állt – 8 mg naponta 60 kg alatti, illetve 12 mg naponta 60 kg vagy annál nagyobb testtömeg esetén –, ehhez társult 240 mg intravénás nivolumab kéthetente, 4 hetes ciklusokban.
A vizsgálat két részből állt. Az első részbe 6 beteg bevonását tervezték a dóziskorlátozó toxicitások felmérésére, a második részben pedig a biztonságosság és az előzetes antitumorhatás értékelése történt. Az első részbe olyan HCC-betegek kerülhettek, akik számára más megfelelő terápia nem állt rendelkezésre, míg a második rész korábban nem kezelt, előrehaladott vagy nem reszekálható HCC-s betegeket vizsgált.
A beválasztás feltétele volt a mérhető betegség, a BCLC B vagy C stádium, a Child–Pugh A státusz, az ECOG 0–1 teljesítőképesség és a megfelelő szervfunkció. A homogénebb vizsgálati populáció érdekében kizárták többek között azokat a betegeket, akiknél a májfoglalás elérte az 50%-ot, egyértelmű epeúti invázió állt fenn, vagy Vp4 portális vénaérintettség volt jelen.
Összesen 39 beteget vontak be, közülük 30 kapott vizsgálati kezelést: 6 az első, 24 a második részben. A teljes kezelt populáció 80%-a férfi volt, a medián életkor 70 évnek adódott, a betegek 93,3%-ának ECOG státusza 0 volt, 56,7%-uk BCLC-B stádiumban volt, és 76,7%-uk Child–Pugh 5 ponttal rendelkezett. Makroszkópos vascularis invázió egyik esetben sem szerepelt, a betegek 83,3%-ánál a kiindulási AFP-szint 200 ng/mL alatt maradt.
Biztonságosság és farmakokinetika
Az első vizsgálati szakasz egyik legfontosabb megállapítása, hogy a 6 beteg egyikénél sem észleltek dóziskorlátozó toxicitást az első ciklus során. Ez tette lehetővé a második rész folytatását ugyanazon adagolási rend mellett.
A kezelésből fakadó mellékhatások ugyanakkor valamennyi kezelt betegnél megjelentek. Bármely fokozatú kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt a 30 beteg mindegyikénél regisztráltak, grade 3 vagy súlyosabb kezeléssel összefüggő esemény 60%-ban fordult elő. A leggyakoribb mellékhatások a tenyéri-talpi erythrodysaesthesia szindróma (60%), a dysphonia (53,3%), a csökkent étvágy (50,0%), a hasmenés és a proteinuria (egyaránt 46,7%), továbbá a hypertonia (36,7%) voltak.
Súlyos nemkívánatos eseményt a betegek fele élt át, és három halálos kimenetelű esemény is előfordult – bronchopulmonalis aspergillosis, aortadissectio, májelégtelenség –, ezeket azonban a szerzők nem minősítették kezeléshez köthetőnek. Hepaticus encephalopathiát a teljes populáció 13,3%-ában észleltek. A toxicitás klinikai jelentőségét mutatja, hogy a betegek 73,3%-ánál lenvatinib dóziscsökkentésre, 66,7%-ánál átmeneti lenvatinib-megszakításra, 26,7%-ánál pedig nivolumab-megszakításra volt szükség. Kezeléssel összefüggő mellékhatás miatt a betegek 13,3%-a hagyta abba a lenvatinibet, és ugyanilyen arányban a nivolumabot is.
A kezelés medián időtartama mindkét készítmény esetében 10,1 hónap volt. Az albumin-bilirubin pontszámok a kiindulástól a kezelés végéig összességében stabilak maradtak. Az immunogenitási elemzés szerint 10,0% volt ADA-pozitív a kiinduláskor, 23,3% a kezelés után, tartós ADA-pozitivitás azonban nem alakult ki, és neutralizáló antitestet csak egyetlen betegben mutattak ki.
A farmakokinetikai eredmények alapján a lenvatinib expozíciója hasonló volt a korábbi HCC-vizsgálatokban megfigyelt értékekhez, és a REFLECT-vizsgálat monoterápiás adataival összhangban maradt. A szerzők ebből azt a következtetést vonták le, hogy a nivolumab valószínűleg nem módosítja érdemben a lenvatinib farmakokinetikáját. A nivolumab szérumszintjei a legtöbb betegnél 12 hétre érték el az egyensúlyi állapotot.
Hatásossági eredmények
A vizsgálat legfeltűnőbb eredménye a magas objektív válaszarány volt. Az első részben a vizsgálói mRECIST-értékelés szerinti ORR 66,7%, a második részben 79,2% volt. A második részben komplett válasz 4 betegnél, azaz 16,7%-ban fordult elő vizsgálói mRECIST alapján. Független értékelés mellett a második részben az ORR mRECIST szerint 66,7%, RECIST 1.1 szerint 58,3% volt.
A betegségkontroll-arány a második részben 95,8%-nak, a klinikai haszon aránya 87,5%-nak adódott vizsgálói mRECIST szerint. Az objektív választ elérő 19 beteg körében a medián választartam 6,57 hónap, a medián válaszig eltelt idő 1,87 hónap volt.
A korábban nem kezelt, második vizsgálati részben a medián progressziómentes túlélés 9,07 hónapnak, a medián teljes túlélés 26,94 hónapnak bizonyult. A medián utánkövetési idő 45,32 hónap volt, és a betegek a zárás időpontjára mind befejezték a vizsgálati kezelést. A kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka a betegségprogresszió volt.
A túlélési eredmények értelmezésében a szerzők külön is megjegyzik, hogy a második részben a betegek 83,3%-a részesült a követés során valamilyen daganatellenes kezelésben, 75,0% valamilyen beavatkozásban, 54,2% pedig daganatellenes gyógyszeres terápiában. A viszonylag rövid választartam, a 10,1 hónapos medián kezelési idő és a 26,94 hónapos medián teljes túlélés együttese alapján a későbbi onkológiai kezelések hozzájárulhattak a hosszabb túléléshez.
Biomarker- és mutációs megfigyelések
A szérumbiomarker-vizsgálatok alapján a kezelés érdemi farmakodinámiás változásokat váltott ki az angiogenezishez, az FGF-jelátvitelhez és az IFNγ-jelátvitelhez kapcsolódó tengelyekben. A kiinduláshoz képest a VEGF-szint emelkedett, az ANG2 csökkent, az FGF19 és az FGF23 emelkedett, míg az IFNγ downstream markerei közül a CXCL9, CXCL10 és CXCL11 szintje is nőtt a negyedik ciklus elejéig. A változások többsége statisztikailag szignifikáns volt.
A ctDNS-elemzésben a leggyakoribb drivergén-eltérések gyakorisága a következő volt: TERT-promótermutáció 60,0%, TP53-mutáció 43,3%, CTNNB1-mutáció 40,0%. A tumorreagálás és e három mutáció jelenléte között ugyanakkor nem találtak statisztikailag szignifikáns összefüggést. A szerzők ezt óvatosan értelmezik, hangsúlyozva, hogy az elemzés exploratív jellegű volt.
A közlemény üzenete
A szerzők összegzése szerint a lenvatinib és a nivolumab kombinációja ebben a kis, nem randomizált fázis 1b vizsgálatban jól tolerálhatónak és daganatellenes szempontból ígéretesnek bizonyult nem reszekálható HCC-ben. Nem észleltek váratlan biztonságossági jelzést, a mellékhatásprofil alapvetően megfelelt az egyes készítmények ismert toxicitásának, miközben a válaszarány és a túlélési adatok további vizsgálatot indokolnak.
A közlemény ugyanakkor következetesen hangsúlyozza a korlátokat is. A kis betegszám, az egykarú elrendezés, a szelektált betegpopuláció és a keresztvizsgálati összehasonlítások korlátozott érvényessége miatt az eredmények nem tekinthetők bizonyító erejűnek. A tanulmány állítása ennek megfelelően nem több, de nem is kevesebb annál, hogy a kombináció nagyobb, nemzetközi beteganyagban történő további értékelése indokolt.
Ikeda M, Kudo M, Motomura K, Okusaka T, Kato N, Hisai T, et al. A Phase 1b Study of Lenvatinib plus Nivolumab in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2026. DOI: 10.1159/000549681.
