Trasztuzumab-deruxtekán HER2-pozitív epeúti és hasnyálmirigydaganatban: a II. fázisú DESTINY-PanTumor02 vizsgálat alcsoport-elemzése

Az epeúti rosszindulatú daganatok és a pancreascarcinoma prognózisa kedvezőtlen, különösen előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén. A rendelkezésre álló terápiás lehetőségek ellenére a későbbi kezelési vonalakban korlátozottak a hatékony gyógyszeres opciók. E daganatok egy részében a humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) fokozott expressziója azonosítható, ezért a HER2-célzott kezelés potenciális terápiás irányt jelenthet.

A DESTINY-PanTumor02 vizsgálat első részének előre meghatározott, feltáró elemzése a trastuzumab deruxtekán (T-DXd) eredményeit vizsgálta HER2-expresszáló epeúti daganatban (biliary tract cancer, BTC) és pancreasdaganatban (pancreatic cancer, PC). A konjugált antitest-gyógyszer egy HER2-ellenes humanizált IgG1-monoklonális antitestből, hasítható tetrapeptid linkerből és topoizomeráz-I-gátló hatóanyagból áll.

A vizsgálati populáció és kezelés

A nyílt elrendezésű, multicentrikus fázis II vizsgálatba 18 éves vagy idősebb, lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy metasztatikus, HER2-expresszáló szolid tumorban szenvedő betegeket vontak be. A résztvevők betegsége legalább egy korábbi szisztémás kezelést követően progrediált, vagy nem állt rendelkezésükre megfelelő terápiás alternatíva.

Az elemzésbe 41 epeúti daganatos és 25 pancreasdaganatos beteg került. A betegek háromhetenként 5,4 mg/ttkg intravénás trastuzumab deruxtekánt kaptak. A daganatválaszt RECIST 1.1 kritériumok alapján, a vizsgálók értékelése, valamint független központi radiológiai felülvizsgálat segítségével határozták meg.

A pancreasdaganatos kohorsz toborzását a protokollban előre rögzített hatástalansági kritérium alapján lezárták: az első 15 beteg esetében nem észleltek objektív választ, noha végül 25 beteget bevontak. A medián követési idő az epeúti daganatos csoportban 6,01, a pancreasdaganatos csoportban 4,99 hónap volt.

Epeúti daganatban a HER2 IHC 3+ státusz különült el

Az epeúti daganatos kohorszban a vizsgálói értékelés szerinti megerősített objektív válaszarány 22,0% volt: 41 betegből kilenc esetben alakult ki teljes vagy részleges válasz. A független központi értékelés alapján az objektív válaszarány 26,8%-nak bizonyult, 11 válaszadó beteggel.

Az epeúti daganatos teljes populációban egy teljes válasz és nyolc részleges válasz alakult ki. Stabil betegséget legalább öt héten át a betegek 61,0%-ánál dokumentáltak. A betegségkontroll aránya a 6. héten 82,9%, a 12. héten 65,9% volt. A medián progressziómentes túlélés 4,6 hónapnak, a medián teljes túlélés 7,0 hónapnak adódott.

A centrális HER2-vizsgálat szerint IHC 3+ epeúti daganatban a medián válaszidőtartam 8,6 hónap, a medián progressziómentes túlélés 7,4 hónap, a medián teljes túlélés pedig 12,4 hónap volt. A 12. héten ebben a csoportban a betegségkontroll aránya 68,8%-ot ért el.

A HER2 génamplifikációval összefüggő biomarkerek szintén a kezelésre adott válasszal mutattak kapcsolatot. In situ hibridizációval HER2-pozitív epeúti daganatokban a válaszarány 42,1% volt, míg HER2 ISH-negatív esetekben nem észleltek objektív választ. A plazmából kimutatott HER2-amplifikáció esetén 42,9%, amplifikáció hiányában 11,5% volt az objektív válaszarány.

Bár centrális vizsgálattal HER2 IHC 2+, 1+ vagy 0 epeúti daganatban a vizsgálói értékelés nem igazolt objektív választ, a betegek jelentős részénél stabil betegség, részleges vagy teljes válasz alakult ki. A szerzők ezt a megfigyelést óvatosan értelmezik, ugyanakkor felvetik, hogy terápiás alternatíva hiányában a HER2 IHC 2+ betegcsoportban is lehet klinikai jelentősége a szer alkalmazásának.

Pancreasdaganatban korlátozott a bizonyíték

A pancreasdaganatos kohorszban a vizsgálói értékelés szerinti objektív válaszarány 4,0% volt, egy részleges válasszal. A független központi felülvizsgálat három objektív választ állapított meg, ami 12,0%-os válaszaránynak felelt meg.

A betegek 68,0%-ánál legalább öt héten át stabil betegség volt a legjobb objektív válasz. A 12. héten a betegségkontroll aránya 36,0% volt. A medián progressziómentes túlélés 3,2 hónapnak bizonyult; a medián teljes túlélés 5,0 hónap volt.

A pancreasdaganatos betegek döntő többségénél centrálisan HER2 IHC 2+ státuszt állapítottak meg, míg IHC 3+ tumor csak két betegnél fordult elő. Emiatt, továbbá a korai kohorszlezárás és az alacsony betegszám miatt az eredmények értelmezése jelentősen korlátozott. A szerzők szerint a megfigyelések hipotézisgeneráló jellegűek, és nem teszik lehetővé a trastuzumab deruxtekán pancreasdaganatban betöltött helyének egyértelmű meghatározását.

KRAS-eltérések és korábbi kezelések

Az epeúti daganatos csoportban a kiindulási keringő tumor-DNS-ből kimutatott KRAS-eltérés kedvezőtlenebb eredményekkel társult. KRAS-eltérést hordozó betegeknél nem észleltek objektív választ, míg az eltérés nélküli csoportban 25,0% volt a válaszarány. A medián progressziómentes túlélés 1,3, illetve 4,6 hónapnak, a medián teljes túlélés 2,1, illetve 7,6 hónapnak adódott.

Pancreasdaganatban a KRAS-eltéréssel rendelkező betegek körében szintén nem dokumentáltak objektív választ. A szerzők ugyanakkor hangsúlyozzák, hogy e megfigyelések értékét korlátozza az alacsony esetszám, a HER2 IHC 3+ státusz egyenlőtlen eloszlása az alcsoportokban, valamint az, hogy a keringő tumor-DNS-ből kimutatott KRAS-státuszt nem validálták tumorszövetben.

Epeúti daganatban korábbi immunterápiát kapott betegeknél is megfigyeltek daganatellenes aktivitást: az objektív válaszarány 40,0% volt azoknál, akik korábban részesültek immunonkológiai kezelésben, és 19,4% azoknál, akik nem. A korábbi HER2-célzott kezelésben részesülő hét beteg egyikénél sem alakult ki objektív válasz, de az igen kis betegszám miatt ebből nem vonható le megbízható következtetés.

Biztonságosság és az interstitialis tüdőbetegség kockázata

Gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény az epeúti daganatos betegek 80,5%-ánál, a pancreasdaganatos betegek 60,0%-ánál fordult elő. A trastuzumab deruxtekán ismert, kiemelt jelentőségű kockázata az interstitialis tüdőbetegség és pneumonitis.

A független bizottság által elbírált, gyógyszerrel összefüggő interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis az epeúti daganatos betegek 17,1%-ánál jelentkezett: öt 2-es fokozatú, egy 3-as fokozatú és egy 5-ös fokozatú eseményt regisztráltak. A halálos kimenetelű eset egy centrálisan HER2 IHC 3+-nak minősített epeúti daganatban szenvedő betegnél következett be, akinél a kiinduláskor tüdőáttétek is jelen voltak. A pancreasdaganatos kohorszban egy, 1-es fokozatú interstitialis tüdőbetegséget/pneumonitist észleltek.

A szerzők kiemelik a proaktív monitorozás, a korai felismerés és az aktív ellátás szükségességét a magas fokozatú pulmonalis toxicitás megelőzése érdekében.

A HER2-vizsgálat szerepe

A lokális és centrális HER2-meghatározások között csak mérsékelt egyezés mutatkozott. Epeúti daganatban a páros helyi és centrális eredmények pozitív egyezése IHC 3+ esetekben 66,7%, IHC 2+ esetekben 46,7% volt; pancreasdaganatban az IHC 3+ esetek száma alacsony volt, a pozitív egyezés 25,0%-nak adódott.

A szerzők szerint az eltérés hátterében tumorszintű heterogenitás, patológusok közötti variabilitás, illetve a fixálás és festés minősége is állhat. Mivel epeúti- és pancreasdaganatban jelenleg nincs validált HER2-pontozási rendszer, a HER2-eredmények értelmezése különös körültekintést igényel. A potenciálisan HER2-célzott kezelésre alkalmas betegek pontos azonosítása érdekében validált tesztek és megfelelő helyi laboratóriumi képzés szükséges.

Forrás: Oh D-Y, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing biliary tract and pancreatic cancer: a subgroup analysis of the phase II DESTINY-PanTumor02 study. ESMO Open. 2026;11(8):108344. doi:10.1016/j.esmoop.2026.108344.