Az SSRI-khez társuló májkárosodási jelzések többsége az első kezelési hónapban jelentkezik
A szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókhoz társuló gyógyszer-indukálta májkárosodás jelzéseit, a károsodás megjelenésének idejét, a halálozással összefüggő tényezőket és a feltételezett molekuláris útvonalakat elemezték az FDA nemkívánatos eseményeket rögzítő adatbázisának, valamint hálózati farmakológiai módszereknek a felhasználásával.
A vizsgálat háttere és módszerei
A depresszió gyógyszeres kezelésében a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók, azaz az SSRI-k a leggyakrabban alkalmazott szerek közé tartoznak. Májkárosító hatásuk összességében ritka, ám a gyógyszer-indukálta májkárosodás spektruma a tünetmentes, átmeneti transzamináz-emelkedéstől az akut hepatitisig, a fulmináns májelégtelenségig, sőt halálig terjedhet.
A DILI diagnózisát nehezíti, hogy nincs egyetlen meghatározó biomarker. A korszerűsített RUCAM pontozórendszerhez szükséges egyedi klinikai és laboratóriumi adatok ugyanakkor nem állnak rendelkezésre az FDA spontán jelentési rendszerében, a FAERS-ben. Ezért a vizsgálat eredményei nem igazolnak gyógyszer-okozati összefüggést, hanem további megerősítésre szoruló biztonságossági jelzéseket mutatnak.
A szerzők a 2013 első és 2023 negyedik negyedéve között a FAERS-be beérkezett jelentéseket elemezték. A citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin és szertralin kapcsán összesen 110 156 jelentést azonosítottak, majd a súlyos májkárosodásra vonatkozó, 47 preferált MedDRA-kifejezést tartalmazó szűkített keresés alapján válogatták ki az eseteket. A duplikátumok eltávolítása után leíró elemzést és két disproporcionalitási módszert, a jelentési esélyhányadost és a Bayes-féle konfidenciaterjedési neurális hálózat módszerét alkalmazták. Emellett vizsgálták a tünetek kialakulásáig eltelt időt és a halálozással összefüggő jellemzőket. A potenciális toxikológiai mechanizmusok feltárására gyógyszer–gén, fehérje–fehérje interakciós és útvonal-gazdagodási hálózatelemzés is készült.
A súlyos, SSRI-hez társított DILI-jelentések száma szertralin esetében volt a legnagyobb, 463, míg fluvoxaminnál mindössze kilenc. Citalopramhoz 429, fluoxetinhez 306, paroxetinhez 236, escitalopramhoz 252 bejelentés tartozott. A nyers jelentésszámok nem tekinthetők előfordulási gyakoriságnak, mert a FAERS nem tartalmazza az egyes készítményekhez tartozó felírási nevezőt. A szertralin nagyobb jelentésszáma ezért részben kiterjedtebb használatot tükrözhet, a fluvoxamin kevés adata pedig kisebb felírási volumen vagy aluljelentés következménye is lehet.
Eltérő jelzési profilok
A hepatocellularis károsodás mind a hat SSRI közös jelzése volt. A fluvoxamin kis esetszáma ellenére ez volt az egyetlen gyakrabban jelentett súlyos eseménytípusa. A DILI és a hepatocellularis károsodás a másik öt szer esetében következetesen az első három leggyakoribb esemény között szerepelt.
A gyakran jelentett súlyos májkárosodási események szerinti eltérések a következők voltak:
- Escitalopram: hepatocellularis károsodás, DILI, cholestaticus hepatitis, hepatitis és májbetegség.
- Fluoxetin: DILI, hepatocellularis károsodás, hepaticus steatosis, májsérülés és hepatotoxicitás.
- Paroxetin: hepatocellularis károsodás, hepaticus cytolysis, DILI, hepaticus steatosis és májsérülés.
- Szertralin: DILI, hepatocellularis károsodás, hepatotoxicitás, hepaticus steatosis, májelégtelenség és májtranszplantáció.
- Citalopram: DILI, hepatocellularis károsodás, májsérülés, májelégtelenség és cholestaticus hepatitis.
- Fluvoxamin: hepatocellularis károsodás; a kilenc jelentésben összesen hét különböző DILI-kifejezés szerepelt.
A disproporcionalitási elemzésben az escitalopram legerősebb jelzése a cholestaticus hepatitis volt, 5,82-es ROR-ral. Fluoxetinnél a hepatocellularis károsodás mutatta a legerősebb összefüggést, ROR: 2,55. Paroxetin esetében a chronicus aktív hepatitis jelzése emelkedett ki, ROR: 12,89. Szertralinnál a haemorrhagiás májciszta kapta a legnagyobb ROR-értéket, 14,20-at, míg a Bayes-féle módszerrel a primer biliaris cholangitis volt a legerősebb jelzés. Citalopramnál a kevert májkárosodás bizonyult a legkifejezettebbnek, ROR: 4,76. A szerek eltérő eseményprofilja a szerzők szerint differenciált gyógyszerspecifikus monitorozás szükségességét veti fel.
A májkárosodás időzítése
A megjelenés idejére vonatkozó elemzésből a fluvoxamin a kevés adat miatt kimaradt. Az 675 értékelhető eset 63,4%-ában a májkárosodás az SSRI-kezelés első 30 napjában jelentkezett. A medián kezdeti idő escitalopramnál és citalopramnál egyaránt 22 nap, fluoxetinnél 19 nap, szertralinnál 28,5 nap, paroxetinnél 37 nap volt. Egy évnél hosszabb késés az escitalopram-esetek 14,15%-ában, fluoxetinnél 13,4%-ban, paroxetinnél 21,88%-ban fordult elő. A korcsoportok között szignifikáns különbség mutatkozott: a 18–44 éveseknél 22, a 45–64 éveseknél 27, a 65 év felettieknél 29, a 18 év alattiaknál 45 nap volt a medián. Nem találtak szignifikáns eltérést sem a nemek, sem a konkrét SSRI-k között.
A kimenetel szerinti elemzésben az életveszélyes események medián kialakulási ideje 12,5 nap, a kórházi kezelést igénylőké 20 nap, az egyéb súlyos eseményeké 37 nap, a halálos kimenetelűeké 59,5 nap volt. Az egyváltozós logisztikus regresszió szerint a 18–44 évesek halálozási esélye a 45–64 évesekhez viszonyítva 3,026-szoros volt. A 60 kg vagy annál kisebb testtömeg a 61–80 kg-os csoporthoz képest alacsonyabb halálozási eséllyel társult, OR: 0,453. A nem és az alkalmazott dózis nem mutatott szignifikáns kapcsolatot a halálozással. Ezeket az összefüggéseket a hiányos spontánjelentési adatok és a kis esetszám miatt óvatosan kell értelmezni.
Feltételezett mechanizmusok és korlátok
A hálózati vizsgálat 852, májbetegséggel összefüggésbe hozott célpontot fogott össze. A májkárosodási modullal az escitalopram és a citalopram 40–40, a fluoxetin 44, a fluvoxamin 48, a paroxetin 45, a szertralin 28 célpontot osztott meg. A közös, feltételezett mechanizmusok közé a citokróm P450-közvetítette gyógyszermetabolizmus, a nukleáris receptorok aktivitásának szabályozása és az apoptózis negatív szabályozása tartozott; utóbbi szertralinnál nem jelent meg. A hálózatok kulcscsomópontja citalopram, escitalopram, fluoxetin és paroxetin esetében a HSP90AA1, fluvoxamin és szertralin esetében az albumin volt.
A gyógyszerspecifikus útvonalak a következőképpen különültek el:
- Szertralin: PI3K–Akt-jelátvitel és stresszaktivált MAP-kináz kaszkád.
- Paroxetin: glutationanyagcsere és PI3K–Akt-jelátvitel.
- Fluoxetin: IL-17-közvetítette gyulladás és relaxinjelátvitel.
- Fluvoxamin: IL-17-jelátviteli útvonal.
Escitalopram és citalopram: ösztrogénjelátvitel, valamint a reaktívoxigén-formákra adott válasz.
E hálózati eredmények hipotéziseket jelentenek, laboratóriumi és klinikai validációt igényelnek.
Forrás: Wu J, Ding C, Ma Y, et al. SSRIs-induced liver injury adverse events: a data-based retrospective study and investigation of potential toxicological mechanisms. Frontiers in Pharmacology. 2026;17:1842778. doi:10.3389/fphar.2026.1842778.
Ez a cikk mesterséges intelligencia segítségével készült, majd szerkesztőségünk áttekintette, korrigálta és jóváhagyta. A hivatkozott forrásokat szerkesztőségünk választotta, és a tartalom pontosságának, időszerűségének biztosítása érdekében a szöveget az eredeti forrással összevetette.
