GLP-1-receptoragonisták a szemészetben: ígéretes neuroprotekció, ellentmondásos retinakockázatok
A GLP-1-receptoragonisták (GLP-1RA-k) alkalmazása a szemészeti betegségekben túlmutathat a metabolikus indikációkon: a preklinikai adatok kifejezett neuroprotektív és gyulladáscsökkentő hatásokat jeleznek, a klinikai jelek azonban betegségtípustól függően eltérőek. A legkonzisztensebb humán megfigyeléses eredmény a glaukóma előfordulásának csökkenésével kapcsolatos, míg diabéteszes retinopátiában a lehetséges hosszú távú előny mellett átmeneti „korai romlás” kockázata is felmerül, AMD-ben pedig a non-exudatív és a neovaszkuláris forma irányában ellentétes irányú összefüggéseket írtak le.
A Luo és mtsai által közölt, 2025 augusztusáig végzett irodalomáttekintés célja a GLP-1RA-k major szemészeti kórképekben (diabéteszes retinopátia, glaukóma, életkorral összefüggő makuladegeneráció) rendelkezésre álló preklinikai és klinikai bizonyítékainak, valamint a feltételezett mechanizmusoknak a szintézise volt.
Miért került fókuszba a GLP-1RA-osztály?
A GLP-1RA-kat elsősorban 2-es típusú diabéteszben és elhízásban alkalmazzák, ugyanakkor a szerzők szerint a szemészeti kórképek több ponton osztoznak a metabolikus és immunoinflammatorikus útvonalakon, ezért a GLP-1R-aktiváció potenciálisan közvetlen szemészeti hatással is bírhat. A jelentős klinikai „rés” különösen a DR neurodegeneratív komponensének célzott kezelése, a glaukómában az elveszett látásfunkció visszaállíthatatlansága, illetve az AMD késői, atrofizáló formájában (geographic atrophia) a korlátozott terápiás lehetőségek miatt hangsúlyos.
Ocularis célpontok és mechanizmusok
A cikk kiemeli, hogy a GLP-1R expresszióját a humán retinában igazolták, és az elhelyezkedés a ganglionsejtréteghez (GCL) köthető, egy elkülönülő neuronpopulációban; ezzel szemben a receptor a leírás szerint nem mutatható ki a retinalis/choroidealis vaszkulatúrában vagy az RPE-ben. Ez a lokalizáció a szerzők értelmezésében elsősorban direkt neuroprotektív hatás irányába mutat, míg az érrendszeri vagy RPE-eredetű folyamatokra gyakorolt kedvező hatás inkább közvetett, illetve szisztémás metabolikus és antiinflammatorikus változásokon át érvényesülhet.
A preklinikai eredmények alapján a GLP-1RA-k több támadásponton avatkozhatnak be: oxidatív stressz, gyulladás, mitokondriális működés, apoptózis és excitotoxicitás modulálása. Kísérletes DR-modellekben az exendin-4 intravitrealis alkalmazása a GCL és ONL sejtes veszteségét mérsékelte szisztémás glikémiás változás nélkül, ami lokális retinalis mechanizmust valószínűsít. A szerzők további példaként említik, hogy lixisenatid a PI3K/Akt útvonalon keresztül a TXNIP proteaszomális lebontását fokozva csökkentette a neuroinflammációt és a retinalis apoptózist, míg liraglutid több modellben a ganglionsejtes/retinalis szerkezet védelmével hozható összefüggésbe.
A vér-retina gát (BRB) stabilizálása szintén visszatérő elem: GK patkánymodellben exendin-4 csökkentette az Evans blue szivárgást, a PLGF és ICAM-1 túlexpresszióját mérsékelve, és ezzel tight junction szinten a BRB-integritás javulását jelezte. A cikk ugyanakkor hangsúlyozza, hogy a klinikai transzláció kulcskérdése a BRB-penetráció, mert a jelenleg engedélyezett GLP-1RA-k szisztémásan adott készítmények, és a retina eléréséhez potenciálisan olyan dózisokra lenne szükség, amelyek az extraocularis mellékhatások kockázatát növelhetik.
Klinikai jelek: glaukóma, DR, AMD
Glaukóma: a szerzők összegzése szerint heterogén módszertanú, de több, nagy retrospektív kohorszban ismétlődően megjelenő összefüggés a GLP-1RA-használat és a glaukóma (különösen POAG/ocularis hipertónia) incidenciájának csökkenése között figyelhető meg, egyes vizsgálatokban szerény IOP-csökkenéssel. A cikk a bizonyítékok korlátjaként kiemeli, hogy ezek döntően retrospektív adatok, ezért kauzalitás nem állapítható meg, és a zavaró tényezők (pl. „healthy user” hatás) torzíthatják az eredményeket; a szerzők prospektív, szemészeti végpontokra tervezett RCT-ket sürgetnek.
Diabéteszes retinopátia: a kép árnyalt. A cikk szerint egyes poszthoc RCT-elemzések és metaanalízisek (külön kiemelve a SUSTAIN-6-ot) a semaglutid mellett DR-komplikációk emelkedett kockázatát jelezték, ugyanakkor a jelenség magyarázataként a „korai romlás” (early worsening) hipotézisét tárgyalják, amelyet a gyors és nagy HbA1c-csökkenés válthat ki.
A szerzők hivatkoznak olyan vizsgálatra is, amely nem talált szignifikáns hatást a retinalis oxigenizációra vagy érátmérőre, ugyanakkor marginális centrális retinalisvastagság-növekedést észleltek, amely HbA1c-re igazítás után gyengült, tovább erősítve a gyors glikémiás változás szerepét. Ezzel párhuzamosan több nagy, valós életbeli elemzés nem talált statisztikailag szignifikáns kapcsolatot a GLP-1RA-használat és a DR romlása vagy látást veszélyeztető retinopathia között, ami a szerzők szerint a vizsgálati populációk és a módszertan különbségeire is rámutat.
AMD: a cikk „dichotóm” eredményeket ír le. Egy retrospektív kohorsz non-exudatív AMD esetén védő összefüggést talált GLP-1RA-használat mellett, míg egy másik, nagy kohorszban a hosszú távú GLP-1RA-expozíció a neovaszkuláris AMD kockázatának több mint kétszeres, expozíciófüggő emelkedésével társult. A szerzők az utóbbi esetben feltételezett mechanizmusként a metabolikus változásokhoz kapcsolt átmeneti retinalis hypoxiát és proangiogén kemokinek (pl. CXCL12) upregulációját említik, ugyanakkor az evidenciaszintet mindkét AMD-alcsoportban korlátozottnak jelzik (egy-egy meghatározó retrospektív forrás dominanciája).
Egyéb jelzett szemészeti területek
A szerzők külön kitérnek a NAION lehetséges biztonságossági jelére (különösen semaglutid/tirzepatid kapcsán): az eddigi adatok vegyesek, a farmakovigilancia diszproporcionális jelzést mutat, ugyanakkor retrospektív elemzésekben a kockázatbecslés érzékeny a diagnosztikai kritériumokra és a komparátorra; a cikk összegzése szerint ritka eseményről van szó, amely fokozott klinikai éberséget indokolhat, de kauzalitás nem tekinthető igazoltnak. Diabéteszes szárazszem-betegségben preklinikai/topikális megközelítések ígéretesek, ugyanakkor a rendelkezésre álló összehasonlító adatok alapján SGLT2-gátlók mellett alacsonyabb DED-incidencia is megfigyelhető volt, ami további komparatív kutatásokat tesz szükségessé.
Luo Y, Xia Y, Gong X, Hao M, Wei Q, Liao L. GLP-1 receptor agonists in eye disease: a comprehensive review of current research and future potential. BMC Ophthalmology.
