Az asztma és az allergiás betegségek új szisztémás terápiái

Az indikációk bővítésének modellje

Az asztma és az allergiás betegségek immunológiai háttere heterogén. A 2-es típusú, vagyis T2-gyulladás sok betegnél meghatározó jelentőségű, ugyanakkor nem magyarázza önmagában az összes klinikai fenotípust és gyulladásos endotípust. Az IL-5 az eozinofilek érését, aktivációját és túlélését szabályozza. Az IL-4 és az IL-13 a közös IL-4-receptor-α-láncon keresztül támogatja a Th2-sejtek differenciálódását, az IgE-termelést, a mucushypersecretiót és a légúti hiperreaktivitást. Az IL-13 a légúti epitheliumban a nitrogén-monoxid-szintáz expresszióját is fokozza, ami hozzájárul a kilégzett nitrogén-monoxid frakciójának, a FeNO-nak az emelkedéséhez.

A T2-célpontú biológiai terápiák fejlődése azt is megmutatta, hogy az immunológiai útvonalak több betegségben átfednek. Az eredetileg allergiás asztmára kifejlesztett omalizumab később krónikus spontán urticariában, orrpolipózissal járó krónikus rhinosinusitisben és ételallergiában is hatásosnak bizonyult. A kezdetben atópiás dermatitis kezelésére engedélyezett dupilumab alkalmazási köre az asztmára, az orrpolipózissal társuló krónikus rhinosinusitisre, az eozinofil oesophagitisre, a prurigo nodularisra, a COPD-re, a krónikus spontán urticariára és a bullosus pemphigoidra is kiterjedt.

Az ilyen indikációbővítés lehetővé teszi, hogy a közös immunpatológiai mechanizmusok alapján egy már fejlesztett szer több kórképben is vizsgálható legyen. A szerzők ezt klinikai és gazdasági szempontból is jelentős fejlesztési modellnek tartják, különösen az immunmodulátorok magas fejlesztési költségei mellett.

Hosszabb hatású T2-terápiák

A depemokimab ultrahosszú hatású, IL-5-ellenes monoklonális antitest, amelyet félévenkénti subcutan adagolásra terveztek. Hosszú hatását az Fc-régió YTE-módosítása segíti elő; ez fokozza az IL-5-kötődési affinitást, a potenciát és a szérum felezési idejét. Súlyos eozinofil asztmában, a SWIFT-1 és SWIFT-2 fázis III vizsgálatban az évesített asztmaexacerbációs ráta rendre 58, illetve 48%-kal csökkent a háttérben alkalmazott inhalációs kortikoszteroid-kezelés mellett.

A vizsgálatokban olyan súlyos eozinofil asztmában szenvedők szerepeltek, akiknél anamnesztikusan legalább 300/µl, illetve a szűréskor legalább 150/µl vér-eozinofilszámot dokumentáltak. Orrpolipózissal társuló krónikus rhinosinusitisben az ANCHOR-1 és ANCHOR-2 fázis III vizsgálatban a depemokimab placebóhoz képest javította az összesített orrpolippontszámot és az átlagos orrdugulási pontszámot. A készítményt eosinophil granulomatosissal járó polyangiitisben, hypereosinophil szindrómában és COPD-ben is vizsgálják.

A ritkább adagolás várhatóan kedvezően befolyásolhatja a perzisztenciát és az adherenciát, de nem áll rendelkezésre közvetlen összehasonlító vizsgálat, amely igazolná, hogy a depemokimab klinikai hatása felülmúlja a meglévő anti-IL-5 terápiákét. A szerzők arra is felhívják a figyelmet, hogy a hosszú hatású anti-IL-5 terápia által várhatóan lefedett klinikai fenotípusok jelentősen átfednek a már alkalmazott anti-IL-5 kezelésekre jól reagáló betegcsoportokkal.

Az IL-13-gátlás asztmában vegyes eredményeket hozott. A tralokinumab a STRATOS 1 vizsgálatban csökkentette az exacerbációk számát a kiinduláskor legalább 37 ppb FeNO-értékű betegeknél, ezt az eredményt azonban a STRATOS 2 vizsgálat nem ismételte meg. A lebrikizumab korábbi vizsgálatokban csökkentette az exacerbációkat és javította a tüdőfunkciót, a LAVOLTA I és II fázis III vizsgálat azonban nem igazolt klinikai előnyt a nem kontrollált asztmában szenvedők szélesebb populációjában.

Az utólagos elemzések szerint az IL-13-gátlásnak lehet szerepe a gyakori exacerbációval jellemezhető, T2-high fenotípusú betegek szűkebb csoportjában, de ezt prospektív módon még nem erősítették meg. Az eddigi eredmények alapján az IL-13 célzása asztmában valószínűleg korlátozott, pontosabban meghatározandó betegcsoport számára lehet releváns.

Egyidejű célpontgátlás és alarminok

A jelenleg engedélyezett biológiai terápiák egyetlen citokint vagy receptort céloznak. Az újabb fejlesztések között két- és háromspecifikus antitestek is szerepelnek, amelyek több gyulladásos útvonal egyidejű gátlását kísérlik meg. A PF-07275315 az IL-4, az IL-13 és a TSLP; a PF-07264660 az IL-4, az IL-13 és az IL-33 gátlására készült. Mindkét szer korai klinikai fejlesztési szakaszban van; biztonságosságuk, tolerálhatóságuk és klinikai hatásosságuk még nem tisztázott.

A lunsekimig egy IL-13- és TSLP-ellenes nanobody. Egészséges önkéntesekben végzett fázis I vizsgálatban jól tolerálható volt, és csökkentette a FeNO-értéket. Jelenleg asztmában, atópiás dermatitisben és orrpolipózissal társuló krónikus rhinosinusitisben zajlanak vele fázis II vizsgálatok. A nyitott kérdés az, hogy több útvonal párhuzamos blokkolása eredményez-e teljesebb betegségkontrollt a jelenlegi monoterápiákhoz képest, anélkül hogy az immunológiai gátlás fokozott kockázattal járna.

Az epithelialis eredetű alarminok – TSLP, IL-33 és IL-25 – T2- és nem T2-típusú gyulladásos folyamatokban is részt vesznek. Hatásuk között szerepel a szöveti eozinofília, a hízósejt-aktiváció, az IgE-osztályváltás, a kehelysejt-metaplasia és a szöveti remodelling elősegítése. A TSLP és az IL-33 elsősorban T2-gyulladással társul, de a rendelkezésre álló adatok szerint nem T2-mechanizmusokban is szerepet játszhatnak.

A TSLP-ellenes tezepelumab asztmában és orrpolipózissal járó krónikus rhinosinusitisben elért fázis III eredményei alátámasztják az alarminok terápiás célpontként való jelentőségét. Asztmában az anti-TSLP kezelés alacsony T2-biomarkerű betegeknél is csökkentette az exacerbációkat, ami a klasszikus T2-gyulladáson túlmutató immunmoduláló hatás lehetőségét veti fel. A tezepelumabot eosinophil granulomatosissal járó polyangiitisben, eozinofil oesophagitisben, ételallergiában és COPD-ben is vizsgálják. Atópiás dermatitisben a fázis IIb vizsgálat eredményei kevésbé voltak egyértelműek, noha a betegség súlyosságában számszerű javulás mutatkozott a placebóhoz képest.

IL-33, effektorsejtek és immunmetabolikus utak

A TSLP-receptor ellen fejlesztett verekitug fázis Ib asztmavizsgálatban a FeNO-értéket és a perifériás vér eozinofilszámát a kezelést követően akár 24 héten át csökkentette. Ez tartós T2-gyulladás-szuppresszióra utal, de klinikai hatásossági adat még nem áll rendelkezésre. A vizsgálatokban a verekitug legfeljebb 24 hetes adagolási intervallumát is értékelik.

Az IL-33/ST2 tengely célzása alternatív upstream stratégia. Az IL-33 károsodott sejtekből szabadul fel, receptorát, az ST2-t pedig számos immun- és strukturális sejt expresszálja. Az itepekimab fázis II vizsgálatában középsúlyos–súlyos asztmában a monoterápia és a dupilumabbal adott kombináció is csökkentette az asztmakontroll elvesztésére utaló eseményeket, és javította a tüdőfunkciót a placebóhoz viszonyítva. A dupilumab terápiás hatása általában nagyobb volt, mint az itepekimab monoterápiáé, a kombináció pedig nem adott további klinikai előnyt.

Az itepekimab mérsékelte az IL-4Rα-gátláshoz társuló, kezelés alatt kialakuló eozinofíliát, ami mechanisztikus különbségre utalhat. Atópiás dermatitisben azonban fázis II vizsgálatokban sem monoterápiában, sem kombinációban nem igazolódott hatásossága. COPD-ben a fázis IIa vizsgálat teljes populációjában negatív eredmény született, utólagos alcsoportelemzésben viszont volt dohányosoknál 42%-os exacerbációcsökkenést és szerény FEV1-javulást észleltek.

A tozorakimab korán kezdődő, középsúlyos–súlyos asztmában végzett FRONTIER-3 vizsgálatában nem javította a tüdőfunkciót a teljes populációban. Az előre definiált nagy kockázatú alcsoportban – amelynek tagjai az előző évben legalább két exacerbációt éltek át – számszerű FEV1-növekedés volt megfigyelhető. Az ST2-ellenes astegolimab a ZENYATTA fázis IIb vizsgálatban 300/µl alatti vér-eozinofilszám mellett is csökkentette az exacerbációs rátát.

Az IL-33-célpontú terápiák a jelenlegi biológiai kezelések mellett nem megfelelően kontrollált betegek, valamint a nem klasszikus T2-fenotípusú asztmában szenvedők számára jelenthetnek lehetőséget. A vér-eozinofilszám csökkenése általában szerényebb, mint anti-IL-5 terápia esetén, ami az upstream jelátviteli útvonalak nem teljes gátlásával és más aktív alarminok jelenlétével magyarázható.

A dexpramipexol orális benzotiazol-származék. Neurológiai fejlesztése során figyeltek fel eozinofil-csökkentő hatására; terápiás dózisban nincs dopaminerg aktivitása. Feltételezhetően a csontvelői érés gátlásán keresztül csökkenti az eozinofilek és basophilek számát, de ennek pontos mechanizmusa nem ismert. Az EXHALE fázis II vizsgálatban dózisfüggően mérsékelte a perifériás vér eozinofilszámát és az orr-eozinofil-peroxidáz koncentrációját eozinofil asztmában. A klinikai végpontok nem elsődleges célként szerepeltek, ezért a szer klinikai hatásosságát és hosszú távú biztonságosságát még vizsgálni kell.

A hízósejtek célzása szintén fejlesztési irány. Az imatinib a KIT-receptor mellett más tirozin-kinázokat is gátol; placebokontrollos vizsgálatban súlyos asztmában csökkentette a légúti hiperreaktivitást, javította a tüdőfunkciót és mérsékelte a szérumtriptáz szintjét. A masitinib, amely a KIT- és PDGFR-jelátvitelt gátolja, egy fázis III vizsgálatban 13 hónap alatt 35%-kal csökkentette a súlyos exacerbációkat. A legnagyobb előnyt a legalább 150/µl vér-eozinofilszámú és jelentős orális kortikoszteroid-használatú betegek körében észlelték.

A masitinib mellett az összesített nemkívánatosesemény-arány hasonló volt a placebóéhoz, ugyanakkor a kezeléshez kapcsolódó terápiamegszakítások gyakoribbak voltak. A masitinibcsoportban három, a placebocsoportban egy haláleset történt; ezeket nem ítélték a kezeléshez kapcsolódónak. A szerzők hangsúlyozzák, hogy a KIT-gátlók fejlesztésének előrehaladtával szélesebb körű biztonságossági adatokra lesz szükség.

A BTK-gátló rilzabrutinib fázis II asztmavizsgálatban az inhalációs kortikoszteroid és a hosszú hatású β2-agonista elhagyását követően két héten belül szignifikánsan javította az asztmakontrollt; ez a hatás a 12. hétig fennmaradt. A készítmény további klinikai vizsgálata szükséges, fázis III vizsgálatát tervezik.

Az immunmetabolikus célpontok jelentőségét az a megfigyelés alapozza meg, hogy az inzulinrezisztencia, a dyslipidaemia és az elhízás szisztémás gyulladással, valamint a hagyományos gyulladásos fenotípusoktól függetlenül is rosszabb asztmakontrollal társulhat. A szemaglutid fázis II GATA-3 vizsgálata elhízott, diabéteszben nem szenvedő asztmás felnőttekben értékeli a GLP-1-receptor-agonista hatását az asztmakontrollra és a légúti gyulladásra. Preklinikai modellekben a GLP-1-receptor-agonisták csökkentették az allergén- és vírusindukált légúti gyulladás több útvonalát; valós klinikai adatokban pedig 2-es típusú diabéteszben és asztmában alacsonyabb exacerbációs kockázattal társultak.

A metformin alkalmazásával 2-es típusú diabéteszben kevesebb asztmaexacerbációt és asztmával összefüggő sürgősségi ellátást írtak le. A MINA vizsgálat túlsúlyos vagy elhízott, diabéteszben nem szenvedő, fenntartó inhalációs kezelés ellenére rosszul kontrollált asztmában szenvedő felnőtteknél zajlik. A közepes szénláncú trigliceridek 12 hetes, mechanisztikus, placebokontrollos vizsgálatában a Th2-, Th17- és regulátor-T-sejtek aránya is csökkent; metabolomikai változások, valamint proinflammatorikus citokinek csökkenése és antiinflammatorikus útvonalak fokozódása volt megfigyelhető.

A terápiás érték mérésének kérdései

A szerzők szerint az új terápiás célpontok fejlesztésének alapvető feltétele olyan biomarkerek azonosítása, amelyek nem szorítkoznak a T2-high betegségre. A kevert vagy atípusos endotípusú, enyhébb betegségű, illetve a jelenlegi kezelések mellett fennmaradó tünetekkel élő betegek pontosabb jellemzése szükséges.

A klinikai vizsgálatokban alkalmazott végpontoknak az exacerbációs ráta mellett a tünetkontrollt, az életminőséget, a remissziót és a társbetegségek terhét is tükrözniük kell. Az exacerbációk csökkenése nem minden esetben jár együtt az életminőség javulásával, amint azt több anti-IL-5 vizsgálat is jelezte. A jövőben a kevésbé súlyos betegség korábbi kezelése, a tüdőfunkció hanyatlásának megelőzése és a magas kockázatú asztma felismerése is a fejlesztési stratégia része lehet.

Forrás: Tomasello A, Szefler SJ, Cahill KN. Emerging Systemic Treatments for Asthma and Allergic Diseases: New Tricks, Same Dog? J Allergy Clin Immunol Pract. 2026;14(2):325–335. doi:10.1016/j.jaip.2025.08.022.