Az asztma és a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) heterogén légúti betegségek. Bár a súlyos lefolyású esetek kisebb hányadot képviselnek, az exacerbációkhoz kapcsolódó morbiditás és mortalitás jelentős része erre a betegcsoportra esik. A hagyományos inhalációs kortikoszteroid és hörgőtágító kezelés mellett is visszatérő rosszabbodásokat elszenvedő betegek számára a gyulladásos endofenotípushoz igazított biológiai terápia új kezelési lehetőséget nyitott.

A monoklonális antitestek a gyulladásos kaszkád meghatározott elemeit célozzák: az IgE-t, az interleukin (IL)-5-öt vagy annak receptorát, az IL-4/IL-13 útvonalat, illetve a hám eredetű „alarminokat”, így a thymus stromalis lymphopoietint (TSLP) és az IL-33-at. Az eddigi eredmények szerint a terápiás haszon elsősorban a jól meghatározott, 2-es típusú gyulladással jellemezhető betegcsoportokban mutatható ki. Asztmában több szer már bevett célzott kezelési lehetőség, COPD-ben pedig a dupilumab és a mepolizumab kapott amerikai hatósági engedélyt.

A közös gyulladásos háttér

Allergének, mikroorganizmusok, légszennyezők és más inhalációs expozíciók a légúti hámsejtekből IL-25, IL-33 és TSLP felszabadulását válthatják ki. Ezek az upstream alarminok adaptív és veleszületett immunválaszokat indítanak el, amelyekben a Th2-sejtek, valamint a 2-es típusú veleszületett lymphoid sejtek szerepe meghatározó. A következmény az IL-4, IL-5 és IL-13 termelődése.

Az IL-4 elősegíti a B-sejtek immunglobulin-E termeléshez vezető izotípusváltását. Az IL-5 nélkülözhetetlen az eozinofilek toborzásához, éréséhez és túléléséhez, míg az IL-13 hozzájárul az eozinofil gyulladáshoz, a légúti hiperreaktivitáshoz, a fokozott nyáktermeléshez és a légúti átépüléshez.

COPD-ben a betegek mintegy 70%-ában az 1-es és 3-as típusú, jellemzően neutrofil gyulladás áll előtérben. Ugyanakkor 20–40%-ukban 2-es típusú, eozinofil gyulladás igazolható. Ez a fenotípus inhalációs kortikoszteroidra és egyes célzott biológiai kezelésekre is kedvezőbben reagálhat.

Biológiai terápia súlyos asztmában

A biológiai kezelés általában azoknál a súlyos asztmás betegeknél merül fel, akik optimális inhalációs kezelés ellenére 12 hónapon belül legalább két, szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő exacerbációt szenvednek el. A választást nemcsak a gyulladásos biomarkerek, hanem az exacerbációk gyakorisága, a per os kortikoszteroid-igény, a társbetegségek, az alkalmazás módja és gyakorisága, a betegpreferencia, a költség, valamint a hozzáférés is befolyásolja.

Az omalizumab a szabad IgE megkötésével akadályozza annak nagy affinitású Fc-receptorokhoz való kapcsolódását a hízósejteken, bazofileken és dendritikus sejteken. Allergiás asztmában, maximális inhalációs kezelés kiegészítéseként, a III. fázisú vizsgálatokban 25–37%-kal csökkentette az exacerbációk gyakoriságát. Az életminőség javult, a tüdőfunkcióra gyakorolt előny azonban nem volt egyértelmű. A kezelés elsősorban allergiás vagy atópiás betegségben jön szóba; adagolása a kiindulási szérum-IgE-szinthez és a testtömeghez igazodik. Az anafilaxia kockázata 0,1–0,2%, ezért az első három adag beadása gyakran megfigyelt egészségügyi környezetben történik.

Az IL-5-irányú készítmények közé tartozó mepolizumab és reslizumab közvetlenül az IL-5-öt célozza, míg a benralizumab az IL-5-receptor α-alegységéhez kötődik. Súlyos eozinofil asztmában a mepolizumab 53%-kal csökkentette az exacerbációk számát; a vizsgálatban az egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat (FEV1) 138 ml-rel javult. A félévente alkalmazott depemokimab két III. fázisú vizsgálatban hozzávetőleg 50%-os exacerbációcsökkenést eredményezett, FEV1- vagy St George-féle Légzőszervi Kérdőív-pontszámjavulás nélkül.

A benralizumab a vizsgálatokban 51%-kal mérsékelte az exacerbációk számát, a FEV1 pedig 159 ml-rel javult. Reslizumab mellett 54%-os exacerbációcsökkenést és 110 ml-es FEV1-növekedést észleltek. A mepolizumab és a benralizumab súlyos eozinofil asztmában per os kortikoszteroidkímélő hatást is mutatott.

A dupilumab az IL-4-receptor α-alegységét célozva egyidejűleg blokkolja az IL-4 és az IL-13 jelátvitelét. A QUEST vizsgálatban 48%-kal csökkentette az exacerbációk számát; a legalább 300 sejt/µl vér-eozinofilszámú alcsoportban a csökkenés 66% volt. A FEV1 az összes bevont beteg körében 140 ml-rel, a magasabb eozinofilszámú alcsoportban 240 ml-rel javult. A vér-eozinofilszám és a kilélegzett levegő frakcionált nitrogén-monoxid-koncentrációja (FeNO) fontos válaszprediktornak tekinthető.

A tezepelumab a TSLP gátlásán keresztül a gyulladásos folyamat korai szakaszába avatkozik be. A NAVIGATOR vizsgálatban 66%-kal csökkentette az exacerbációkat, 130 ml-rel javította a FEV1-et, és kedvezően befolyásolta az életminőséget. A terápiás válasz ugyanakkor kifejezettebb volt a legalább 300 sejt/µl vér-eozinofilszámú betegeknél. Per os szteroidfüggő asztmában a SUNRISE vizsgálat szerint a készítmény eozinofilszámtól függetlenül kortikoszteroidkímélő hatást is mutatott.

COPD: eozinofil fenotípusban igazolt előny

COPD-ben a biológiai kezelés elsődleges klinikai indikációját az optimális inhalációs terápia – rendszerint inhalációs kortikoszteroid, hosszú hatású β2-agonista és hosszú hatású muszkarinantagonista kombinációja – ellenére fennálló exacerbációk jelentik. A célzott kezelés szempontjából a vér-eozinofilszám és az exacerbációs anamnézis a legfontosabb prediktor.

A dupilumab BOREAS vizsgálatába olyan COPD-s betegeket vontak be, akiknél az előző évben több mint két közepes vagy súlyos exacerbáció fordult elő, vér-eozinofilszámuk meghaladta a 300 sejt/µl értéket, krónikus bronchitisük volt, és hármas inhalációs kezelésben részesültek. A dupilumab 30%-kal csökkentette a közepes vagy súlyos exacerbációk gyakoriságát, 83 ml-rel javította a prebronchodilatatoros FEV1-et, a St George-féle Légzőszervi Kérdőív pontszáma pedig 3,4 ponttal kedvezőbb volt a placebóhoz képest. A NOTUS vizsgálat megerősítette az eredményeket: az exacerbációk 34%-kal csökkentek, a FEV1 62 ml-rel javult.

A mepolizumab korábbi METREX és METREO vizsgálataiban a hatás különösen a magasabb eozinofilszámú betegeknél volt kifejezettebb, de az eredmények nem bizonyultak egyértelműen reprodukálhatónak. A szigorúbb betegkiválasztással végzett MATINEE vizsgálatban – ahol a vér-eozinofilszám meghaladta a 300 sejt/µl-t, a betegek hármas inhalációs kezelésben részesültek, gyakori exacerbációik voltak, és az aktuális vagy korábbi asztmát kizárták – a mepolizumab 21%-kal csökkentette a közepes vagy súlyos exacerbációk évesített arányát. A FEV1, a COPD Assessment Test és a St George-féle kérdőív tekintetében ugyanakkor nem mutatkozott szignifikáns előny.

A benralizumab COPD-ben nem teljesítette az elsődleges exacerbációs végpontot a GALATHEA és TERRANOVA vizsgálatok teljes populációjában. Utólagos elemzésben ugyanakkor egy magasabb eozinofilszámú, legalább három korábbi exacerbációval, súlyos légúti obstrukcióval és hármas inhalációs kezeléssel jellemzett alcsoportban kedvező jel mutatkozott. A későbbi RESOLUTE vizsgálat előzetes közlése szerint az exacerbációcsökkenési végpont nem teljesült.

Biomarkerek és nyitott kérdések

Asztmában a vér-eozinofilszám, a FeNO és a köpet-eozinofília a rövid távú, 2-es típusú gyulladás aktivitását tükröző biomarkerek. Ezek a kezelési válasz becslésében és a célzott kezelés kiválasztásában fontosak. A vér-eozinofilszám számos anti-IgE-, anti-IL-4-receptor- és anti-IL-5-kezelés válaszát jelezheti előre. A FeNO különösen az IL-4/IL-13- és TSLP-gátlás esetében lehet informatív.

A hosszabb távú markerek között a transzkriptomikai mintázatok, a nagy felbontású komputertomográfia és a hiperpolarizált gázokkal végzett funkcionális mágneses rezonanciás képalkotás szerepel. Ezek a légúti fal megvastagodását, a mucus pluggingot, a légcsapdát, a regionális ventilációs eltéréseket és a kislégúti betegséget is jellemezhetik. A VESTIGE vizsgálatban dupilumab mellett csökkent a nyákdugók mennyisége, nőtt a légúti térfogat, és mérséklődött a perifériás légutak ellenállása. A CASCADE vizsgálatban tezepelumab mellett szintén kevesebb mucus plugot, javuló tüdőfunkciót és alacsonyabb eozinofil eredetű neurotoxinértéket észleltek.

COPD-ben a legalább 300 sejt/µl vér-eozinofilszám maradt a biológiai kezelés várható előnyének legmegbízhatóbb jelzője. A mepolizumab METREX/METREO vizsgálatainak utólagos elemzése szerint az exacerbációk csökkenése a 300, 500 és 750 sejt/µl küszöbértéknél rendre 14%, 23% és 30% volt. Nyolc kettős vak, placebokontrollos vizsgálat metaanalízise eozinofil COPD-ben összesen 21%-os csökkenést talált az évesített exacerbációs rátában.

A jelenlegi biológiai kezelések elsősorban az eozinofil gyulladást és az exacerbációkat befolyásolják. Nem kezelik teljes körűen a légúti hámkárosodást, a mucociliaris működészavart, a fertőzésekre való fogékonyságot, a strukturális légúti remodellinget és a környezeti expozíciók következményeit. Emiatt a klinikai válasz sok betegnél részleges maradhat.

A szerzők szerint további kutatások szükségesek a különböző biológiai szerek közvetlen összehasonlítására, a kezelésváltás és -leállítás kritériumainak meghatározására, az inhalációs terápia esetleges leépítésének megítélésére, valamint a T2-low betegség kezelhető célpontjainak azonosítására. A biológiai kezelés megkezdése után legalább négy hónapos próbaidő és ezt követően 3–6 havonkénti strukturált értékelés javasolt. A kezelési döntést az exacerbációk, a szisztémás szteroidhasználat, a betegségkontroll, az életminőség, a tüdőfunkció, a társbetegségek és a betegpreferencia együttes figyelembevételével célszerű meghozni.

Forrás: Tejwani V, Siddharthan T, Majumdar U, Hatipoğlu U, Hanania NA. Biological treatments for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. BMJ Medicine. 2026;5:e002195. doi:10.1136/bmjmed-2025-002195.