Az asztma mechanizmusai és terápiás stratégiái: Biomarkerek és biológiai terápiák

Az asztma nem egységes kórkép, hanem genetikailag meghatározott fogékonyság, környezeti expozíciók, immunológiai hálózatok és tartós strukturális légúti elváltozások eredményeként kialakuló, heterogén krónikus légúti betegség. A gyulladásos fenotípus, a légúti remodelling, a nyáktermelés és a hörgők hiperreaktivitása betegenként eltérő súllyal jelenik meg. Ez egyben megmagyarázza, miért maradnak egyes betegek nem megfelelően kontrolláltak nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid (ICS) és hosszú hatású β2-agonista (LABA) alkalmazása mellett is.

A közlemény fő üzenete, hogy az asztma ellátása a tünetközpontú kezeléstől az egyes betegekben azonosítható gyulladásos és strukturális eltérések — az úgynevezett kezelhető tulajdonságok — célzott befolyásolása felé mozdul. Ilyen lehet többek között az eozinofília, a T2-típusú gyulladás, a nyákdugók jelenléte, a kis légutak működészavara vagy a kortikoszteroid-rezisztencia.

A légúti hám szerepe

Az asztmás légutakban a hám nem csupán passzív védőréteg. Sérülése és a sejtkapcsolatok integritásának megbomlása növeli az allergének és légszennyezők átjutását, miközben a hámsejtek gyulladásindító jelzőmolekulákat, úgynevezett alarminokat szabadítanak fel. Ezek közül a thymus stromalis lymphopoietin (TSLP), az interleukin-33 (IL-33) és az IL-25 különösen fontos.

Az alarminok aktiválják a dendritikus sejteket, a 2-es típusú veleszületett limfoid sejteket (ILC2), valamint közvetve a Th2-sejteket, az eozinofil granulocytákat és a hízósejteket. Ennek következménye az IL-4-, IL-5- és IL-13-közvetítette gyulladás, az IgE-termelés fokozódása, az eozinofil sejtek légúti toborzása, a nyáktermelés és a hörgők fokozott kontraktilitása.

A szerzők szerint az epithelialis alarminok gátlása azért jelent fontos terápiás lehetőséget, mert ezek a molekulák a gyulladásos kaszkád felsőbb szintjén helyezkednek el. Hatásuk nem korlátozódik egyetlen sejt- vagy citokinútvonalra, ezért blokádjuk több, egymással összefonódó gyulladásos folyamatot befolyásolhat.

T2-high és T2-low asztma

A jelenlegi mechanizmus-alapú felosztás egyik legfontosabb eleme a 2-es típusú gyulladás jelenléte vagy hiánya. A T2-high asztmára eozinofil légúti gyulladás, emelkedett kilélegzett nitrogén-monoxid-frakció (FeNO), perifériás vér-eozinofília, allergiás szenzitizáció, magasabb IgE-szint, valamint IL-4-, IL-5- és IL-13-dominancia jellemző.

Ebbe a csoportba sorolható a korai kezdetű, atópiával összefüggő asztma, illetve a késői kezdetű eozinofil asztma is. Az utóbbi nem feltétlenül allergiás eredetű, de rendszerint IL-5-vezérelt eozinofil gyulladással jár. A T2-high betegek általában jobban reagálnak az ICS-kezelésre és a célzott biológiai terápiákra.

A T2-low asztmában hiányzik a klasszikus T2-gyulladásos jelleg. A kórképhez neutrofil vagy paucigranulocytás légúti gyulladás, Th1- és Th17-aktiváció, IL-17-, IL-6-, interferon-γ- és TNF-α-jelátvitel, oxidatív stressz, valamint kortikoszteroid-érzéketlenség társulhat. E fenotípus gyakoribb lehet dohányosoknál, elhízott betegeknél, késői kezdetű asztmában és olyan esetekben, amikor a légúti remodelling áll az obstrukció hátterében.

A T2-low endotípus kezelése továbbra is korlátozott. A makrolid antibiotikumok tartós alkalmazása egyes vizsgálatokban csökkentette az exacerbációk gyakoriságát, az eozinofil státusztól függetlenül. A szerzők ezt részben gyulladáscsökkentő, részben a légúti mikrobiomot módosító hatással magyarázzák. Ugyanakkor jelenleg nincs kifejezetten neutrofil asztmára jóváhagyott biológiai terápia.

Remodelling és nyákdugók

A tartós légúti gyulladás strukturális átalakulást idéz elő. A remodelling része a subepithelialis fibrosis, a bazális membrán megvastagodása, a légúti simaizom hypertrophiája és hyperplasiája, a nyáktermelő mirigyek megnagyobbodása, a kehelysejtek felszaporodása, a fokozott érképződés, valamint súlyos esetben a porcállomány károsodása is.

Az IL-13 és az epidermális növekedési faktor receptorának jelátvitele fokozza a kehelysejt-metaplasiát és a MUC5AC-termelést. A sűrű, viszkózus nyák a perifériás légutakban dugókat képezhet, amelyek mechanikusan szűkítik vagy elzárják a bronchusokat. Halálos asztmás rohamok boncolási anyagaiban kiterjedt nyákdugó-képződés figyelhető meg.

A nagy felbontású CT-vizsgálat csőszerű opacitások formájában képes megjeleníteni a nyákkal kitöltött hörgőket. Súlyos asztmában a nagyobb nyákdugó-terhelés rosszabb tüdőfunkcióval és gyakoribb exacerbációval társul. A szerzők felhívják a figyelmet arra, hogy a kis légutak betegsége gyakran akkor is fennállhat, ha a hagyományos spirometria még normális. Parametrikus CT-válaszleképezés, hiperpolaizált gáz-MR és impulzusos oszcillometria segítségével kimutatható a kis légúti diszfunkció és a légcsapda-képződés.

A TSLP ellen irányuló tezepelumab klinikai vizsgálataiban a CT-vel meghatározott nyákdugó-pontszám csökkenése mellett javult a tüdőfunkció is. Ez arra utal, hogy a hámsejt-eredetű gyulladásos jelátvitel gátlása a fokozott nyáktermelésre is hatással lehet.

Biomarkerek a kezelésválasztásban

A személyre szabott kezeléshez a klinikai kép mellett biomarkerekre van szükség. A FeNO az IL-13-indukált epitheliális iNOS-aktivitás következménye, ezért a T2-gyulladás nem invazív jelzője. Felnőttekben a 25 ppb feletti, gyermekeknél a 20 ppb feletti értéket gyakran tekintik emelkedettnek, bár a nagyobb specificitás érdekében 35–50 ppb közötti küszöbértékek is használatosak. Az eredményt befolyásolhatja többek között az allergiás rhinitis, a dohányzás és az aktuális ICS-használat.

A perifériás vér eozinofil sejtszáma széles körben hozzáférhető helyettesítő markere a T2-légúti gyulladásnak. A 150–300 sejt/µl közötti határértékek segíthetik az eozinofil asztma és az anti-IL-5-, illetve anti-IL-4R-terápiára várhatóan reagáló betegek azonosítását. Jelentős, például 1000 sejt/µl feletti eozinofília esetén más eozinofil kórképek, köztük eozinofil granulomatosis polyangiitisszel társuló állapotok lehetőségét is mérlegelni kell.

Az indukált köpet sejtes összetétele közvetlenebb képet ad a légúti gyulladásról; az eozinofil asztma meghatározására általában a 2–3% feletti köpet-eozinofília használható. Rutinszerű alkalmazását azonban korlátozza a speciális infrastruktúra és szaktudás szükségessége. A periostin, a kilélegzett illékony szerves vegyületek mintázata, a YKL-40, a DPP-4 és más jelzők ígéretesek, de többnyire kutatási eszköznek tekinthetők.

A célzott terápiák helye

Az omalizumab az IgE-hez kötődve gátolja annak hízósejtekhez és basophilekhez kapcsolódását, ezáltal csökkenti az allergiás kaszkád aktivációját. Az anti-IL-5-kezelések — mepolizumab és reslizumab —, illetve az IL-5-receptort célzó benralizumab az eozinofil sejtek kialakulását, aktivitását vagy túlélését befolyásolják. Súlyos eozinofil asztmában ezek a terápiák az exacerbációk és a szisztémás kortikoszteroid-igény mérséklésével jártak.

A dupilumab az IL-4Rα alegység blokkolásával egyszerre gátolja az IL-4 és az IL-13 jelátvitelét. Ennek következménye az IgE-termelés, az eozinofil toborzás, a nyáktermelés és a hörgő-hiperreaktivitás csökkenése lehet. A készítmény különösen lényeges lehet olyan T2-high betegekben, akiknél atópiás dermatitis vagy krónikus rhinosinusitis orrpolypokkal is fennáll.

A tezepelumab a TSLP-t célozza. A NAVIGATOR vizsgálatban az exacerbációk száma összességében mintegy 56%-kal csökkent; a kedvező hatás alacsony eozinofilszám esetén is megfigyelhető volt. A szerzők ezt a szer szélesebb, a gyulladásos kaszkád korai szintjén érvényesülő hatásával hozzák összefüggésbe.

Az IL-17- és IL-23-gátlás eddigi klinikai eredményei nem igazoltak érdemi előnyt asztmában, jóllehet a Th17-sejtek és a neutrofilek a súlyos, kortikoszteroid-rezisztens esetekben szerepet játszhatnak. A sikertelenség egyik lehetséges oka a neutrofil gyulladásban működő jelátviteli utak redundanciája.

A vizsgált új irányok közé tartoznak az inhalációs, szelektív JAK1-gátlók, a p38-MAPK-, PI3Kδ- és Rho-kináz-gátlók, a mikroRNS-alapú beavatkozások, a siRNS-ek, valamint sejt- és génterápiás megközelítések. Ezek túlnyomó többsége kísérleti vagy korai klinikai fejlesztési fázisban van; rutinszerű asztmakezelésben nem alkalmazható.

Forrás: Xie C, Wei Y, Su C, et al. Mechanisms and therapeutic strategies of asthma: from bench to bedside. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2026;11:317. doi:10.1038/s41392-026-02853-8.