Autoimmun és daganatos betegségek új célpontja: a Treg-metabolizmus

A szabályozó T-sejtek (Treg-ek) kulcsfontosságú szerepet játszanak az immunrendszer egyensúlyának fenntartásában, az autoimmun betegségek megelőzésében és a szöveti regenerációban. De mi történik, ha az anyagcseréjük megváltozik? Egy új tanulmány az Frontiers in Immunology folyóiratban rávilágít arra, hogy a Treg-sejtek metabolizmusa nemcsak működésüket határozza meg, hanem potenciális terápiás célpont is lehet az autoimmun betegségek, a daganatos betegségek és a krónikus fertőzések kezelésében.

A szabályozó T-sejtek jelentősége

Az immunrendszer egyik legösszetettebb feladata, hogy megkülönböztesse a saját és az idegen antigéneket. A szabályozó T-sejtek (Treg-ek) gondoskodnak arról, hogy az immunrendszer ne támadja meg a saját sejteket, fenntartva ezzel az úgynevezett immunológiai toleranciát. Ezek a sejtek különböző módon képesek szabályozni az immunválaszt: immunszuppresszív citokinek kibocsátásával, az antigén-prezentáló sejtek gátlásával, valamint az anyagcsere-folyamatok manipulálásával.

A Treg-ek alapvető fenotípusos jellemzője a CD25 felszíni marker és a Foxp3 transzkripciós faktor expressziója, mely utóbbi a sejtek működésének és identitásának fő szabályozója.

Anyagcsere: nemcsak energiaforrás, hanem funkcionális meghatározó

A hagyományos T-sejtek (Tconv) főként glikolízist alkalmaznak energiaigényes feladataikhoz, mint például a gyors proliferáció. A Treg-ek viszont sokkal rugalmasabbak: képesek a glikolízis, az oxidatív foszforiláció (OXPHOS), a zsírsav-oxidáció (FAO) és a lipid-anyagcsere között váltani, attól függően, milyen környezetben és milyen állapotban vannak.

A glikolízis kettős szerepe

A glikolízis fontos a Treg-ek proliferációjához, de ha túlságosan dominánssá válik, az veszélyezteti azok szuppresszív képességeit. A Foxp3 transzkripciós faktor gátolja a glükózfelvételt és a glikolízisért felelős enzimek expresszióját, előnyben részesítve az OXPHOS-t.

OXPHOS és lipid-anyagcsere: stabilitás és túlélés

Az OXPHOS különösen fontos a sejtek hosszú távú fennmaradásához. A mitokondriális komplexek hibás működése például olyan metabolitok felhalmozódásához vezet, amelyek epigenetikailag elnyomják az immunregulációhoz szükséges gének működését. A lipid-anyagcsere — különösen a zsírsavkötő fehérjék (pl. FABP5) és a CD36 transzportfehérje révén — közvetlenül hozzájárul a mitokondriális integritáshoz és a sejtek túléléséhez.

A mikrobiom és a környezet hatása

A szabályozó T-sejtek metabolizmusa szoros kapcsolatban áll a környezeti tényezőkkel, például a tápanyagok elérhetőségével, az oxigénszinttel, és különösen a bélmikrobiom által termelt metabolitokkal. A rövid szénláncú zsírsavak (SCFA-k), mint a butirát és a propionát, elősegítik a Foxp3 expresszióját és a zsírsav-oxidációt, így támogatva a Treg-differenciálódást.

Metabolikus zavarok betegségekben

Autoimmunitás

Ha a Treg-ek anyagcseréje felborul, az közvetlenül hozzájárulhat autoimmun betegségek kialakulásához. Például a glükóztranszporter Glut1 fokozott aktivitása csökkenti a Foxp3 expressziót, így a Treg-sejtek gátló funkciója sérül, ami kolitisz modellekben súlyos gyulladáshoz vezet.

További példák:

• Elhízás: fokozott mTOR-aktivitás és glikolízis, csökkent Treg-frekvencia a zsírszövetben.

• Szklerózis multiplex: mitokondriális működési zavarok, csökkent OXPHOS és lipid-anyagcsere.

Daganatok

A tumormikrokörnyezet extrém körülményeket teremt: hypoxia, tápanyaghiány. Ennek ellenére a Treg-ek képesek túlélni és gátolni az effektor T-sejteket. A daganatokba infiltrálódott Treg-ek (TI-Tregs) adaptálódnak:

• Upregulálják a MCT1 transzportert és az LDH enzimet, hogy a laktátot piruváttá alakítsák.

• Előnyben részesítik a zsírsav-oxidációt és a lipidbioszintézist (SCAP/SREBP útvonal).

• Glutation (GSH) szintézisével csökkentik az oxidatív stresszt.

Egyes kutatások már vizsgálják a CD36 és MCT1 célzott gátlását a daganatban lévő Treg-ek szelektív kiiktatására, miközben a szisztémás immunitást megőrzik.

Krónikus fertőzések

HIV és HCV esetén a Treg-ek glikolízisfokozó géneket expresszálnak, miközben csökkentik az OXPHOS-hoz és FAO-hoz kötődő gének aktivitását. Ez a metabolikus átalakulás elősegíti a Treg-ek számának növekedését, de csökkenti azok működését, hozzájárulva a vírusperzisztenciához.

Terápiás lehetőségek és jövőbeli irányok

A kutatások alapján felmerül a lehetősége, hogy metabolikus utak célzott manipulálásával moduláljuk a Treg-funkciót — növelve azt autoimmun betegségek esetén, vagy gátolva daganatokban.

Példák:

• Metformin (AMPK-aktivátor): elősegíti a zsírsav-oxidációt és támogatja a Treg-ek túlélését.

• mTOR-inhibitorok: visszafogják a glikolízist, előnybe hozva az immunszuppresszív állapotot.

Az ilyen beavatkozások nagy potenciállal rendelkeznek, ugyanakkor rendkívül precíz célzást igényelnek, hogy elkerüljük a nem kívánt szisztémás hatásokat.

Összegzés

A szabályozó T-sejtek metabolizmusa nem csupán mellékes élettani jellemző, hanem kulcstényező a működésükben. A glikolízis, OXPHOS és lipid-anyagcsere egyensúlya határozza meg a Treg sejtek stabilitását, proliferációját és immunszuppresszív képességét. Ezen utak diszregulációja központi szerepet játszik az autoimmunitás, a daganatok és krónikus fertőzések patogenezisében. Az új terápiás stratégiák egyik legígéretesebb területe ezen metabolikus folyamatok célzott modulálása.