ARB‑kezelés és mortalitás: új, nagy adatbázisú vizsgálat billenti az egyensúlyt az ACE‑gátlókkal szemben

A vizsgálat célja és háttere

A renin–angiotenzin–aldoszteron‑rendszer (RAS) gátlása bizonyítottan csökkenti a kardiovaszkuláris rizikót és a mortalitást, ezért ACE‑gátlók és ARB‑k egyaránt elsőként választandó szereknek számítanak a hipertónia, szívelégtelenség és krónikus vesebetegség terápiájában. A két csoport hosszú távú, halálozásra és major kardiovaszkuláris eseményekre (MACE) gyakorolt hatását illetően azonban a korábbi, részben közvetett összehasonlítások, metaanalízisek és egybázisú megfigyeléses vizsgálatok ellentmondásos eredményeket adtak. A szerzők célja az volt, hogy nagy, valós életbeli populációkban, egységes módszertannal, „target trial” emulációs keretben hasonlítsák össze az ACE‑gátló‑ és ARB‑indítás hosszú távú kimeneteleit.​

Módszertan: „target trial” emuláció két nagy kohorszban

A multidatabázisos kohorszvizsgálat a UK Biobank (UKB) és a China Renal Data System (CRDS) adataira támaszkodott, kihasználva a randomizált vizsgálatok szerkezetét utánzó „target trial emulation” megközelítést. Az elemzésbe minden 18 év feletti, RAS‑gátló kezelésre indikált, újonnan ACE‑gátlót vagy ARB‑t kapó beteget bevontak (UKB: 2006–2022; CRDS: 2012–2022), a kombinált ACE‑gátló+ARB készítményeket és a kezelés napján, illetve az indexhospitalizáció során elhunyt betegeket kizárva.​

Az indexdátum a vizsgált szer első rendelésének (vagy kórházi indítás esetén a kibocsátásnak) napja volt, a kezelési stratégiák pedig ACE‑gátló‑ versus ARB‑indításként kerültek definiálásra, „intention‑to‑treat” elv szerint, a későbbi gyógyszerváltások vagy a terápiahűség változásainak figyelembevétele nélkül. Az elsődleges végpont az 5 éves összmortalitás, a másodlagos végpont pedig MACE (nem fatális MI, nem fatális iszkémiás stroke és kardiovaszkuláris halál) volt, a halálozási adatokat országos halálozási regiszterekből nyerték.​

A nem randomizált kezelési választásból fakadó torzítás mérséklésére kiterjedt kovariáns‑készlet (demográfiai adatok, BMI, vérnyomás, laborparaméterek – eGFR, LDL‑koleszterin, albumin, proteinuria –, társbetegségek, Charlson‑pontszám, társult gyógyszerek) alapján logisztikus regresszióval számított propensity score‑ok segítségével 1:1 arányú, nearest‑neighbor párosítást végeztek. A kiegyensúlyozottságot standardizált különbségek (<0,1) alapján ellenőrizték, és kiegészítő érzékenységi elemzésként inverz valószínűségi súlyozást is alkalmaztak.​

A betegpopuláció fő jellemzői

A teljes emulált „target trial” populáció 72 534 UKB‑ és 255 806 CRDS‑betegből állt, közepes követési idővel az Egyesült Királyságban 13,1, Kínában 4,5 év volt. A medián életkor az UKB‑kohorszban 61, a CRDS‑ben 64 év volt, mindkét adatbázisban a betegek több mint fele férfi. A párosítás után az ACE‑gátló‑ és ARB‑indítású csoportok alapjellemzői – beleértve a komorbiditásokat (hipertónia, diabétesz, szívelégtelenség, coronaria‑betegség, stroke, krónikus vesebetegség), a laborparamétereket és a társult gyógyszerelést – jól kiegyensúlyozottak voltak.​

Elsődleges végpont: 5 éves összmortalitás

Az 5 éves összmortalitás mindkét adatbázisban szignifikánsan magasabb volt ACE‑gátló‑, mint ARB‑indítás esetén.​

UK Biobank: a 15 899–15 899 fős párosított kohorszban 696 halálesetet regisztráltak ACE‑gátló‑, és 630‑at ARB‑indítást követően; az 5 éves kumulatív mortalitás 3,45% (95% CI 3,17–3,74) versus 3,04% (95% CI 2,76–3,31), a kockázatkülönbség 0,42 százalékpont (95% CI 0,02–0,81), a hazardráta (HR) pedig 1,13 (95% CI 1,07–1,19) volt az ACE‑gátló‑csoport kárára.​

CRDS: a 85 615–85 615 fős párosított készletekben 13 311 haláleset történt ACE‑gátló‑ és 12 264 ARB‑indítás után; a 5 éves kumulatív mortalitás 16,49% (95% CI 16,22–16,77) illetve 15,01% (95% CI 14,75–15,27), 1,48 százalékpontos kockázatkülönbséggel (95% CI 1,10–1,86) és 1,12‑es HR‑rel (95% CI 1,09–1,14) az ACE‑gátlóval indulók körében.​

Hosszabb, 10 és 15 éves követés során az UKB‑kohorszban hasonló irányú, ACE‑gátló‑indításhoz társuló mortalitás‑többlet mutatkozott. A mortalitási kockázatkülönbségek és HR‑ek életkor, nem, eGFR‑kategória, Charlson‑pontszám, valamint főbb komorbiditások szerinti alcsoportokban is konzisztensen az ARB‑indítás javára szóltak, érdemi effektmodifikáció nélkül.​

Másodlagos végpont: MACE

A MACE incidenciája ugyancsak szignifikánsan alacsonyabb volt az ARB‑csoportokban, mindkét adatbázisban.​

UK Biobank: 14 032–14 032 párosított betegnél 1010 (ACE‑gátló) és 943 (ARB) MACE‑eseményt észleltek, az 5 éves kumulatív incidenciák 6,36% (95% CI 5,94–6,78) illetve 5,72% (95% CI 5,33–6,12) voltak; a kockázatkülönbség 0,63 százalékpont (95% CI 0,05–1,20), a cause‑specific HR 1,06 (95% CI 1,01–1,12) az ACE‑gátló‑indítás irányában.​

CRDS: 58 020–58 020 beteg körében 3914 MACE‑et regisztráltak ACE‑gátló‑, és 3685‑öt ARB‑indítást követően; az 5 éves kumulatív incidenciák 11,54% (95% CI 11,14–11,94) és 10,60% (95% CI 10,22–10,97), 0,95 százalékpontos kockázatkülönbséggel (95% CI 0,40–1,49) és 1,12‑es cause‑specific HR‑rel (95% CI 1,08–1,17) az ACE‑gátló‑csoportban.​

Inverz valószínűségi súlyozás mellett az összmortalitásra vonatkozó kedvezőtlenebb ACE‑gátló‑eredmények mindkét adatbázisban fennmaradtak, míg a MACE‑re gyakorolt többletkockázat az UKB‑kohorszban már nem, a CRDS‑ben viszont megmaradt.​

Érzékenységi vizsgálatok és negatív kontrollok

Azokban a CRDS‑alapú elemzésekben, amelyek csak ambuláns kezdésre szorítkoztak, az ACE‑gátló‑indításhoz társuló mortalitás‑ és MACE‑többlet nagysága és iránya lényegében nem változott. A gastrointestinalis vérzés és malignus betegségek – mint negatív kontroll végpontok – tekintetében nem találtak érdemi különbséget a két kezelési stratégia között, ami a RAS‑gátló választás és ezeknek a kimeneteleknek a függetlenségét támasztja alá. A kezelés folyamatosságát jelző újrarendelési ráta, valamint a terápia megszakításának leggyakoribb okai szintén összefoglalásra kerültek, azonban a fő következtetéseket érdemben nem módosították.​

Értelmezés: ARB‑indítás és hosszú távú prognózis

A szerzők kiemelik, hogy eredményeik több szempontból bővítik a korábbi, sokszor közvetett összehasonlításokra épülő evidenciabázist. A két, patofiziológiailag különböző, de irányukban hasonló hatásmechanizmusú szerkategória közvetlen head‑to‑head összevetése valós életbeli, nagy esetszámú kohorszokban következetesen kedvezőbb hosszú távú mortalitási és kardiovaszkuláris kimeneteleket társított az ARB‑indításhoz. A lehetséges patofiziológiai magyarázatok között említik az ARB‑k AT1‑receptor‑blokádját a keringő angiotenzin II szint emelkedésével, ami AT2‑receptor‑stimuláción és az ACE2–Ang(1–7)–MAS1 tengely aktiválásán keresztül ellensúlyozhatja az AT1‑mediált maladaptív hatásokat, miközben elkerüli az ACE‑gátlókra jellemző mellékhatásokat (pl. köhögés, angioödéma).​

Korlátok

A szerzők hangsúlyozzák, hogy megfigyeléses jellegéből fakadóan a vizsgálat nem zárhatja ki maradéktalanul a reziduális konfúziót, különösen olyan, az adatbázisokban nem teljes körűen megjelenő tényezők esetében, mint a dohányzás, alkoholfogyasztás vagy kardiovaszkuláris családi anamnézis. Nem történt elemzés az egyes ACE‑gátló vagy ARB készítmények és kimenetelek közötti különbségekre, és az „intention‑to‑treat” megközelítés hosszú követés során expozíció‑tévesztést eredményezhet a kezelésváltások és adherencia‑változások miatt. A brit, közösségi alapú és a kínai, kórházi populációk, illetve az eltérő egészségügyi rendszerek integrálása heterogenitást is hordozhat a gyakorlatban.​

Konklúzió

A multidatabázisos „target trial” emuláció eredményei alapján az ARB‑indításhoz képest az ACE‑gátló‑indítás magasabb 5 éves összmortalitással és nagyobb MACE‑kockázattal jár a vizsgált valós életbeli populációkban, a hatás nagysága többféle érzékenységi elemzésben és alcsoportban is stabil maradt. A szerzők szerint az eredmények új megvilágításba helyezik a RAS‑gátlók közötti választást, és indokolttá teszik a terápia megkezdésekor az egyéni kockázatprofil és a hosszú távú prognózis szempontjainak körültekintő mérlegelését, miközben további vizsgálatok szükségesek a megfigyelt különbségek klinikai értelmezésének és generalizálhatóságának pontosításához.​

Xie C, Chen R, Zhou S, et al. Comparative Effectiveness of Angiotensin‑Converting Enzyme Inhibitors Versus Angiotensin Receptor Blockers: Multidatabase Target Trial Emulation Studies. Hypertension. 2025;82:2072–2081. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.25549.