A bélmikrobiom és a neuropátiás fájdalom közötti kapcsolat: új patomechanizmusok és terápiás lehetőségek

A bél–agy tengely új szereplője: a mikrobiom a neuropátiás fájdalomban

A gasztrointesztinális traktusban élő, baktériumokból, vírusokból, gombákból és archaeákból álló rendkívül komplex mikrobiom kulcsszerepet tölt be a fejlődésben, immunregulációban és autoimmun folyamatok modulálásában, miközben összetétele jelentős egyéni variabilitást mutat. A bélflóra a bél–agy, pontosabban „mikroba–bél–agy” tengely részeként a vagus idegen, az enterális idegrendszeren, az autonóm idegrendszer szimpatikus és paraszimpatikus ágain, valamint neuroimmun útvonalakon keresztül képes befolyásolni a központi idegrendszer működését és a fájdalomfeldolgozást.​

Neuropátiás fájdalomról (NP) az IASP definíciója szerint akkor beszélünk, ha a szomatoszenzoros idegrendszer sérülése vagy betegsége okozza a fájdalmat; ez perifériás és centrális neuropátiás formákra osztható, gyakran krónikus, recidiváló, jelentős életminőség-romlással és gazdasági teherrel. A jelenlegi farmakoterápia – főként opioidok, antidepresszánsok, antiepileptikumok – hatásossága korlátozott, a mellékhatás- és dependencia-profil pedig az alternatív, patomechanizmus-alapú terápiás stratégiák keresésének irányába tereli a kutatást.​

Mechanisztikus háttér: mikrobák, mediátorok, glia

A bélbaktériumok és metabolitjaik – rövid szénláncú zsírsavak (SCFA-k), indolszármazékok, lipopoliszacharidok, vitaminok – közvetlenül és közvetve is befolyásolják a gazdaszervezet immun- és idegrendszeri folyamatait. Lactobacillus-, Bifidobacterium- és más törzsek képesek neurotranszmitterek (GABA, szerotonin, acetilkolin) vagy prekurzoraik termelésére, amelyek az enterális idegrendszeren és a keringésen keresztül a központi idegrendszer neurotranszmissziójára is hatást gyakorolhatnak.​

Állatkísérletes adatok szerint a bélmikrobiom szorosan összefügg a hippocampalis neurogenezissel, a BDNF-szintekkel és a hippocampalis plaszticitással; csíramentes egerekben megváltozott hippocampalis volumen, fokozott neurogenezis és módosult génexpresszió figyelhető meg, míg a dysbiosis korai életkorban tartós kognitív és strukturális eltérésekhez vezethet. A mikroglia érését és aktivációját szintén a bélflóra – főként SCFA-kon keresztül – szabályozza; a mikroglia M1-polarizációja és az NLRP3 inflamaszóma aktivációja tartós, alacsony fokú neuroinflammációt és centrális szenzitizációt eredményez, amely kulcseleme a krónikus neuropátiás fájdalom fenntartásának.​

Intestinális mikrobiom és perifériás neuropátiás fájdalom szindrómák

• Kemoterápia-indukálta neuropátiás fájdalom (CINP) esetén a patogenezisben a mikrotubulus-diszrupció, oxidatív stressz, mitokondriális károsodás, ioncsatorna-diszreguláció, DRG-neuron károsodás és neuroinflammáció mellett a kemoterápia által okozott bélhámkárosodás, fokozott permeabilitás és bakteriális transzlokáció is szerepet játszik. Klinikai vizsgálatok jelentős csökkenést mutattak ki többek között Bifidobacterium- és Clostridium-csoportokban, miközben az immunaktivációt és proinflammatorikus mediátorokat a bélflóra-változások felerősítik.​
• Diabéteszes perifériás neuropátiás fájdalomban (DPNP) a 2-es típusú diabéteszhez társuló inzulinrezisztencia, krónikus hiperglikémia, oxidatív stressz és mikroangiopátia mellett jellegzetes dysbiosis figyelhető meg: csökkent a Bifidobacterium bifidum, bizonyos Clostridium-fajok és más, metabolikusan kedvező törzsek aránya. Fekális mikrobiom-transzplantáció metabolikus szindrómában javította az inzulinérzékenységet, míg DPNP-betegektől származó mikrobiom átvitele diabéteszes egerekbe súlyosabb neuropathiához vezetett, ami kauzális kapcsolatot valószínűsít.​
• Postherpeses neuralgiában (PHN) a betegek bélflórájában emelkedett E. coli–Shigella, Streptococcus, Lactobacillus és Clostridium arány, míg több SCFA-termelő és potenciálisan protektív genus (pl. Ruminococcaceae egyes tagjai) csökkent mennyiségben van jelen, ami a gyulladásos és barrier-funkciós eltérésekhez való hozzájárulást sugallja. Mendeli randomizációs adatok alapján egyes baktériumcsaládok (pl. Ruminococcaceae, Trichosporonaceae) védő, míg Candida vagy Eubacterium rizikónövelő szerepet játszhatnak PHN-ben.​
• A krónikus constrictiós ischias-modellben (CCI) az Akkermansia, Bacteroides és Desulfovibrionaceae felszaporodása, valamint SCFA-termelő törzsek csökkenése társul fokozott neuropátiás fájdalommal; antibiotikumos mikrobiom-depléció és ezt követő célzott FMT jelentősen módosította a mechanikus és termális hiperalgéziát.​

Trauma, trigeminus, migrén, tumorhoz társuló fájdalom

Traumás neuropátiában és traumás agysérülés (TBI) után a bél–agy tengely akut diszregulációja, a bél barrier-funkció korai romlása és a HPA-tengely, illetve a szimpatikus rendszer aktivációja figyelhető meg, amely szisztémás gyulladást és tartós neuroimmun változásokat indíthat el. Probiotikus pretreatment (Lactobacillus acidophilus, Clostridium butyricum) TBI-modellben kedvező neurológiai kimenetellel, csökkent neuroinflammációval és javuló regenerációval járt, ami a mikrobiom modulációs terápiás potenciálját erősíti.​

Trigeminalis neuralgiában és migrénben a szerzők az irodalmi adatok alapján a trigeminovascularis rendszer szenzitizációja, a kortikális hiperexcitabilitás és a gyulladásos mediátorok (pl. TNF-α, CGRP) mellett a bélflóra szerepét is kiemelik, különös tekintettel az IBS és migrén társulására, valamint arra, hogy a mikrobiom módosíthatja a nociceptív küszöböt és a trigeminalis rendszer gyulladásos válaszait. Tumorhoz társuló fájdalomban és opioid-toleranciában az opioidok által kiváltott dysbiosis, a barrier-károsodás, a baktériumtranszlokáció és a TLR2/4-mediált citokinfelszabadulás (TNF-α, IL-1β, IL-6) krónikus szisztémás gyulladáshoz, fokozott neuroinflammációhoz és a morfin-hatás csökkenéséhez vezethet; probiotikumokkal vagy FMT-vel állatkísérletesen a tolerancia részben reverzibilisnek bizonyult.​

Mikrobiom-célzott terápiák: TCM, FMT, probiotikumok

• Hagyományos kínai orvoslás (TCM): Kínai szakmai konszenzusok szerint a Huangqi Gui Zhi Wu Wu Tang magas ajánlási szinttel (A+) szerepel kemoterápia-indukálta perifériás neuropátia megelőzésében és kezelésében, hatása többek között a TNFα/IL-1β/IL-6/MAPK/NF-κB tengely modulációján keresztül magyarázható. Helyi alkalmazásban a Juan Bi Tang (Astragalus, Angelica sinensis, vörös bazsarózsa, Qiangwu, kurkuma, édesgyökér) szintén kedvező hatású lehet, miközben a TCM komplex fitoterápiás kombinációi mellékhatásprofiljuk alapján előnyösek a hosszú távú NP-kezelésben.​
• Fekális mikrobiom-transzplantáció (FMT): FMT-vel több preklinikai modellben (kemoterápia, diabétesz, idegsérülés) sikerült a neuropátiás fájdalom kifejlődését megelőzni vagy annak súlyosságát csökkenteni azáltal, hogy helyreállították a mikrobiom egyensúlyát. Paeoniflorinnal kezelt állatokból származó mikrobiom átültetése oxaliplatin-indukált neuropátiában mérsékelte az IL-6 és TNF-α szinteket, míg más vizsgálatokban az FMT 5-HT-termelő baktériumok arányát növelte, az enterális szerotonintermelést fokozta, és ezáltal befolyásolta a fájdalomszabályozó neuropeptid- és neurotranszmitter-rendszereket.​
• Probiotikumok, prebiotikumok, szinbiotikumok: Probiotikumok alkalmazása a bélbarrier erősítésével, a mucintermelő gének regulációjával és a gyulladásos faktorok csökkentésével kedvezően befolyásolja a bél–immun–idegrendszeri tengelyt. Bizonyos Lactobacillus-törzsek (F1, F2) állatmodellekben mérsékelték a mechanikus hiperalgéziát és a hideg allodyniát, feltehetően a TLR2/TLR4 expresszió modulációján keresztül; SCFA-termelő törzsek (pl. Clostridium butyricum) neuroprotektív, gyulladáscsökkentő hatása Parkinson-kór modellben is bizonyítást nyert.​

Kilátások: a mikrobiom–ideg tengely, mint célpont

A rendelkezésre álló klinikai és preklinikai adatok alapján a bélmikrobiom a bél–agy és a neuro-immun-endokrin tengely metszéspontjában helyezkedik el, metabolitjai (SCFA-k, tryptophan-származékok, neuromodulátorok, neuropeptidek) pedig a perifériás és centrális szenzitizációs útvonalak finomhangolóiként viselkednek. Egészséges mikrobiom kedvez a gyulladásos válasz antiinflammatorikus irányú eltolódásának, míg a patogén törzsek túlsúlya fokozza a gyulladást és a centrális fájdalomhálózatokra gyakorolt káros hatásokat.​

A szerzők hangsúlyozzák, hogy bár probiotikumok, FMT és integratív TCM-stratégiák már ma is ígéretesek a neuropátiás fájdalom enyhítésében, a pontos mikrobiom-profilok, törzsspecifikus hatások és az egyes NP-altípusokhoz köthető mikrobajegyek még nem tisztázottak. A jövőbeni kutatások kulcsfeladata a metabolomikai és metagenomikai megközelítések, valamint csíramentes állatmodellek integrálása annak érdekében, hogy azonosíthatók legyenek a mikrobiom–ideg tengely mentén elhelyezkedő, célzottan befolyásolható molekuláris struktúrák, és magas minőségű randomizált vizsgálatok támaszthassák alá az individualizált, mikrobiom-alapú neuropátiás fájdalomterápiát.​

Jiang Y, Xu H, Zhang W, et al. Advances in the Study of Intestinal Microbiota and Neuropathic Pain. Frontiers in Bioscience (Landmark Edition). 2025;30(11):43051.