Cephalosporinok új szerepben: cefuroxim, HMOX1 és a ferroptózis, mint célzott stratégia kolorektális daganatokban
Gyulladásvezérelt karcinogenezis és az antibiotikum‑repozicionálás háttere
A kiindulópont az, hogy a krónikus gyulladás számos daganattípus – így a kolorektális carcinoma – kialakulásának és progressziójának kulcsfontosságú mozgatórugója, részben reaktív oxigén gyökök, citokinmediált jelátvitel és a mikrobiom‑függő tumormikrokörnyezet‑átalakítás útján. A szerzők erre a gyulladás–karcinogenezis átmenetre tekintenek terápiás „töréspontként”, amelyen a kettős – gyulladáscsökkentő és antitumor – hatású szerek különösen ígéretesek lehetnek.
A munkacsoport korábbi eredményei szerint bizonyos antibiotikumok (pl. levofloxacin) több daganattípusban is tumorsejt‑szelektív citotoxicitást mutatnak, és kemoterápiás kombinációkban rezisztencia‑csökkentő hatással bírnak. Ezekre a tapasztalatokra építve a jelen tanulmány a cephalosporinok – mint klinikailag széles körben alkalmazott, jól ismert biztonságossági profillal rendelkező β‑laktámok – onkológiai repozicionálási lehetőségeit vizsgálta.
Szerkezet–hatás összefüggések: a β‑laktám mag helyett az oldallánc dönt
A kutatók 18 gyakran alkalmazott cephalosporin (pl. cefuroxim, cefamandol, cefotaxim, cefepim, cefazolin) in vitro daganatellenes hatását mérték 16 humán tumorsejtvonalon, köztük nasopharyngealis, kolorektális, emlő‑, tüdő‑, pancreas‑ és hepatocelluláris karcinómában. A sejtvitalitás‑vizsgálatok (MTT), klonogenitási tesztek és időfüggéses kísérletek alapján a készítmények között jelentős különbségek mutatkoztak: 15 cephalosporin koncentrációfüggő tumorsejtgátlást okozott, míg három (ceftriaxon, ceftizoxim, cefodizim) gyakorlatilag inaktív maradt.
Mivel valamennyi cephalosporin közös β‑laktám vázzal rendelkezik, a szerzők részletes szerkezeti összehasonlításokat végeztek, és arra a következtetésre jutottak, hogy az antitumor aktivitást az oldallánc‑módosítások, nem pedig a β‑laktám mag vagy a β‑laktamáz‑stabilitás határozza meg. Az azonos kulcsoldallánccal rendelkező, de más tekintetben eltérő molekulák (pl. bizonyos csoportokba sorolt cefazolin‑, cefuroxim‑ és cefotaxim‑származékok) konzisztensen erős daganatellenes hatást mutattak, ami „kritikus” oldallánc‑motívumok azonosítását tette lehetővé.
In vitro hatás: tumorsejt‑szelektivitás, sejtciklus‑gátlás, apoptózis
A részletes funkcionális vizsgálatok fókuszában a cefuroxim (CUS) és a cefamandol (CAN) álltak, amelyek több sejtvonalon – köztük HCT116 kolorektális és különböző nasopharyngealis karcinóma‑sejteken – kiemelkedő antiproliferatív hatást fejtettek ki. A hatás időfüggőnek bizonyult: 24 órán belül mérsékelt, 48–72 óránál viszont markáns sejtszám‑csökkenés és sejtpusztulás jelentkezett, ami a cephalosporinok „késleltetett” citotoxikus dinamikájára utal.
A HCT116 és 5‑8F sejtvonalakon végzett áramlási citometriás vizsgálatok szerint a cefuroxim sejtciklus‑gátlást és apoptózis‑indukciót váltott ki, ugyanakkor a sejtciklus‑fázis‑eloszlás sejttípusonként eltért (S‑ és/vagy G2/M‑fázisban történő blokáddal). A korábbi adatokkal összhangban a cefuroxim nagyobb mértékben károsította a tumorsejteket, mint a normál endothel sejtvonalat, ami tumorsejt‑szelektivitásra utal.
Kombinációk: cefuroxim, ciszplatin és levofloxacin mint chemoszenzitizáló stratégia
A szerzők külön figyelmet szenteltek a cefuroxim kemoterápia‑érzékenyítő szerepének ciszplatinnal (DDP) és levofloxacinnal (LH) kombinálva. HCT116 és MDA‑MB‑231 sejtvonalakon a cefuroxim önmagában is koncentrációfüggő életképesség‑csökkenést okozott, de DDP‑vel vagy LH‑val társítva az életképesség további, szignifikáns mértékű csökkenését és a klonális növekedési potenciál erőteljesebb gátlását figyelték meg.
A kombinációs index (Q‑érték) elemzése alapján a cefuroxim és a ciszplatin, illetve a cefuroxim és a levofloxacin több dóziskombinációban additív vagy szinergista hatású volt, míg egy daganatellenes hatással nem rendelkező cephalosporin (ceftriaxon) nem fokozta a levofloxacin citotoxicitását. Ez a megfigyelés megerősíti, hogy a chemoszenzitizáló hatás a cephalosporinok specifikus, HMOX1‑függő antitumor mechanizmusához kötődik.
In vivo bizonyíték: HCT116 xenograft, daganatgátlás és biztonságosság
Balb/c nude egerek HCT116 xenograft modelljében a cefuroxim (100–300 mg/ttkg, intraperitoneális) dózisfüggő tumorvolumen‑, relatív tumorvolumen‑ és tumortömeg‑csökkenést eredményezett a kontrollhoz képest. A 200 mg/ttkg dózis ciszplatinnal kombinálva a tumorprogresszió tartós lassítását és a relatív proliferációs ráta további csökkenését hozta mindvégig, a monoterápiás csoportokhoz viszonyítva.
A szervek súlyarányaiban (szív, máj, vese, here, lép) nem mutatkozott érdemi eltérés a kontrollhoz képest, a szerzők ezért a cefuroximot a vizsgált dózis‑ és kezelési tartományban biztonságos, jól tolerálható antitumor ágensnek és chemoszenzitizálónak tekintik.
HMOX1‑vezérelt ferroptózis: központi mechanizmus és biomarker
Transzkriptomikai (RNA‑seq) és RT‑qPCR vizsgálatok szerint a cefuroxim HCT116 sejtekben széles génexpressziós átrendeződést vált ki: több ezer transzkript differenciáltan szabályozódott, köztük olyan kulcsgének, amelyek a sejthalál, sejtciklus‑kontroll és ferroptózis szempontjából relevánsak. A legmarkánsabb változás a HMOX1, illetve a DDIT3 koncentrációfüggő, extrém mértékű felül‑szabályozása volt, míg több tumortámogató gén (pl. MUC1, NCOA5, KRT23, HS3ST1, LFNG, CASC19, GJB4, SPNS3) kifejeződése szisztematikusan csökkent.
Cefuroxim monoterápiában mintegy 40‑szeres, ciszplatinnal kombinálva közel 30‑szoros, levofloxacinnal együtt pedig akár 80‑szoros HMOX1‑expresszió fokozódást eredményezett HCT116 sejtekben. A HMOX1 – mint a hemekatabolizmus kulcsenzime és a ferroptózis egyik regulátora – ilyen mértékű aktivációja a szerzők értelmezése szerint a vasanyagcsere és a redox‑homeosztázis olyan eltolódását idézi elő, amely ferroptotikus sejthalálhoz vezet.
A HMOX1 és DDIT3, valamint a MUC1 és a további nyolc le‑szabályozott gén expressziós mintázata összhangban volt a korábbi, cefotaxim‑ és levofloxacin‑vizsgálatok eredményeivel, ami arra utal, hogy a cephalosporinok különböző daganattípusokban is hasonló, HMOX1‑centrikus, ferroptózissal és intrinsic apoptotikus jelátvitellel összefonódó útvonalakat céloznak. A szerzők a HMOX1‑t nemcsak mechanisztikus csomópontnak, hanem jövőbeli prediktív biomarker‑jelöltnek is tekintik gyulladásvezérelt daganatok cephalosporin‑alapú terápiája során.
Klinikai relevancia és jövőbeli irányok
A tanulmány egy már rutinszerűen alkalmazott antibiotikum‑csoport potenciális onkológiai szerepét vázolja fel, különös tekintettel a kolorektális carcinomára, ahol a krónikus gyulladás és a vas‑/redox‑függő sebezhetőség kiemelt jelentőségű. A szerzők a perioperatív cephalosporin‑alkalmazás és a célzott, HMOX1‑vezérelt ferroptózis‑indukció összekapcsolásában látják a továbblépés lehetőségét, beleértve a gyógyszer‑targetált szállítási technológiák (pl. ultrahang‑asszisztált akkumuláció) vizsgálatát.
A jelen eredmények preklinikaiak; klinikai következtetések levonására, indikáció‑bővítésre és terápiás ajánlások megfogalmazására még nem alkalmasak, ugyanakkor erős koncepcionális érvet szolgáltatnak a cephalosporin‑repurpozíciós stratégiák további transzlációs kutatásához onkológiai indikációkban.
Liu NQ, Cao W, Tang J, et al. Repurposing cephalosporins as excellent anticancer agents and chemosensitizers for inflammation‑driven cancer therapy. Scientific Reports. 2025;15:41380. doi:10.1038/s41598‑025‑25287‑8.
