Az új CDK2/4/6 inhibitor culmerciclib és fulvestrant kombinációja korábban kezelt, HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban
Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált fázis 3 vizsgálat prespecifikált interim elemzésében a culmerciclib (TQB3616) és fulvestrant kombinációja szignifikánsan meghosszabbította a progressziómentes túlélést a fulvestrant monoterápiához képest, miközben a biztonságossági profil kezelhetőnek bizonyult.
Mi a vizsgálat alapja?
A HR-pozitív/HER2-negatív (HR+/HER2−) előrehaladott emlőrák standard kezelésében a CDK4/6-gátlók és endokrin terápia kombinációja meghatározó, ugyanakkor a legtöbb betegnél idővel rezisztencia alakul ki. A cikk háttéráttekintése szerint a CDK2 aktivációja több mechanizmuson keresztül kulcsfontosságú rezisztenciamediátor lehet CDK4/6-gátlás mellett, miközben a tiszta CDK2-gátlás önmagában limitált antitumor aktivitást mutat. A culmerciclibet „első osztályú”, orálisan adható, szelektív CDK2/4/6-inhibitorként mutatják be, amely CDK4-biased jelleg mellett CDK2-aktivitást is gátol, így polifarmakológiai megközelítést képviselhet a rezisztencia leküzdésére.
Vizsgálati terv és betegpopuláció
A NCT05375461 azonosítójú vizsgálat randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos fázis III tanulmány volt 56 kínai centrumban. 18–75 év közötti, histológiával igazolt HR+/HER2− lokálisan recidív vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő (pre-, peri- vagy posztmenopauzális) nőket vontak be, ECOG 0–1 státusszal, mérhető lézióval vagy csont-only metasztázissal. A randomizáció 2:1 arányban történt culmerciclib + fulvestrant vs placebo + fulvestrant karokra, a stratifikáció visceralis áttét, menopauzális státusz és az előzetes endokrin terápia iránti érzékenység szerint zajlott.
A kezelési rend: culmerciclib 180 mg szájon át naponta (4 hetes ciklusokban) + fulvestrant 500 mg im. (1. ciklus 1. és 15. napján, majd minden ciklus 1. napján), illetve ennek megfelelő placebo + fulvestrant. Pre-/perimenopauzában GnRH-agonistát is alkalmaztak folyamatos ovarium-szuppresszióra.
Hatásossági eredmények
A prespecifikált interim analízis adatvágása 2024. január 16-án történt, a medián követés 13,8 hónap volt. Az investigator-assessed medián PFS 16,6 hónap volt a culmerciclib + fulvestrant karon és 7,5 hónap a placebo + fulvestrant karon; a hazard ratio 0,36 (95% CI 0,26–0,51), a különbség szignifikáns volt (P<0,001), teljesítve a primer végpontot. Független radiológiai bizottság (IRC) értékelése alapján a PFS-eredmények összhangban voltak (HR 0,42; 95% CI 0,28–0,62; P<0,001).
A vizsgálók által értékelt objektív válaszarány (ORR) 40,2% volt a culmerciclib-karon és 12,1% a kontrollkaron (P<0,001), míg a klinikai haszon (CBR) 76,3% vs 50,5% (P<,001). A teljes túlélés (OS) az interim időpontban éretlen volt: a medián OS egyik karon sem volt elérhető, az 18 hónapos OS-arány numerikusan magasabbnak adódott a culmerciclib-karon (79,0% vs 73,9%), azonban statisztikailag nem volt szignifikáns (P=0,188).
Biztonságosság és gyakorlati üzenetek
A kezelés során fellépő mellékhatásokat CTCAE v5.0 szerint értékelték, és a biztonságossági populáció 194 vs 99 beteget tartalmazott. Bármely fokú kezelés-emergens mellékhatás (TEAE) 98,5% vs 96,0% arányban fordult elő, míg grade≥3 TEAE 61,3% vs 20,2% volt a culmerciclib, illetve placebo karon. A leggyakoribb TEAE-k a culmerciclib-karon: hasmenés (87,1%), neutropenia (80,4%), leukopenia (79,9%), anaemia (63,9%), hányás (60,3%) szerepeltek, és több hematológiai eltérés, illetve elektrolitzavar (pl. hypokalaemia 33,5%) is megjelent.
A TEAE-k gyakran vezettek dózisinterrupcióhoz (59,8% vs 18,2%) és dózisredukcióhoz (34,0% vs 1,0%), ugyanakkor a kezelés TEAE miatti végleges leállítása ritka volt (1 beteg a culmerciclib-karon). A cikk szerint a hasmenést alapvetően antidiarrhoeás kezeléssel és dózismódosítással lehetett menedzselni, és hasmenés miatt senki nem hagyta abba végleg a kezelést. A szerzők kiemelik, hogy a vizsgálat limitációja: a kontrollkar fulvestrant monoterápia volt, és a betegek nem kaptak korábban standard CDK4/6-gátló kezelést, ezért a culmerciclib tényleges helyének meghatározásához további vizsgálatok szükségesek a jelenlegi standardon „túlesett” populációban.
Yin Y, Zhang Q, Sun T, et al. Novel CDK246 inhibitor culmerciclib (TQB3616) plus fulvestrant in previously treated, HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, double-blind, phase 3 trial. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2025;10:414. doi:10.1038/s41392-025-02475-6. ClinicalTrials.gov: NCT05375461.
