Tirzepatiddal összefüggő mellékhatások: frissített farmakovigilancia-elemzés és a korai kockázati ablak jelentősége

Egy friss, FAERS-adatbázison alapuló farmakovigilancia-elemzés 67.305 tirzepatidhoz köthető esetet és 137.583 nemkívánatos eseményt (AE) azonosított, és 144 statisztikailag szignifikáns mellékhatásjelzést írt le. A vizsgálat egyik kulcsmegállapítása, hogy az AE-k medián kialakulási ideje 6,36 nap, azaz a klinikai monitorozás kritikus időszaka jellemzően már a kezelés első hete.

A tirzepatid (GIP/GLP-1 receptor agonista) gyorsan növekvő klinikai alkalmazása – különösen az obesitas indikáció bővülése miatt – indokolttá teszi a posztmarketing biztonságossági jelzések rendszeres újraértékelését. A szerző célja új jelzések azonosítása és a nem szerinti különbségek bemutatása volt a FAERS 2022 Q1–2025 Q1 időszakából. Emellett klinikai prioritásokat állított fel, és a kialakulási időt (time-to-onset, TTO) módosított Weibull-modellel elemezte.

Módszertan: jelzésdetektálás és időbeliség-elemzés

A vizsgálat a FAERS adatbázisból nyert jelentéseket tisztította és standardizálta (Python, MySQL), majd a tirzepatidot „primer gyanúsított" (primary suspect) szerepkóddal jelölt esetekre szűkített. A jelzésdetektáláshoz négy disproporcionalitási módszert alkalmaztak (ROR, PRR, BCPNN, MGPS), és csak azokat a PT-szintű (Preferred Term, preferált terminus) jelzéseket tekintették robusztusnak, amelyek mind a négy algoritmus küszöbét teljesítették, valamint legalább 3 bejelentésük volt. A TTO-t az EVENTDT (kezelésindítás) és a STARTDT (eseménykezdet) különbségeként számolták; a 0 napos TTO-értékeket (azonos napi kezdet) 1–24 órára történő véletlen újraosztással kezelték a Weibull-illesztés stabilitásának javítására.

FAERS-profil: demográfiai jellemzők

A feldolgozott adatok alapján 67 305 tirzepatidhoz köthető (primer gyanúsítottként jelölt) esetet találtak, a nemi megoszlásban női túlsúllyal (75,83% nő). Az életkori eloszlás döntően 24–79 év között koncentrálódott, a legtöbb jelentés 44–64 évesekhez tartozott. A jelentések túlnyomó többsége az Egyesült Államokból származott (95,26%), és a bejelentők 93,87%-a laikus/„consumer" volt, ami a hiányzó adatok és a jelentési torzítás kockázatát is növeli.

A SOC-szintű mintázatok közül gyakoriak voltak a „Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények", az „Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók", az „Emésztőrendszeri betegségek és tünetek", illetve az „Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek" kategóriák. A szerzők megjegyzik, hogy az elérhető kimeneteli (outcome) adatok aránya alacsony volt; ugyanakkor az outcome-adattal rendelkező esetek túlnyomó része súlyos kimenetelként szerepelt a vizsgálat definíciója szerint.

Új, a címkében nem szereplő jelzések

A szerzők 144 jelzést azonosítottak 17 SOC-ban, amelyek közül több megfelelt a már ismert, betegtájékoztatóban is szereplő profilnak (pl. GI tünetek, alkalmazási helyi reakciók, vércukor-ingadozással összefüggő események). Ugyanakkor 14 olyan PT-szintű jelzést is kiemeltek, amelyeket a cikk szerint a tirzepatid alkalmazási előírása nem tartalmaz, és korábbi elemzések sem írtak le ebben a formában. A tanulmány alapján a váratlan jelzések között szerepeltek többek között:

• Posztmenopauzális vérzés
• Menstruációs zavar
• Bőrszenzitizáció
• Anorexia nervosa
• Alvászavar
• Wernicke-encephalopathia
• Izomatrophia
• Nyaki terime
• Nyirokcsomó-fájdalom

A szerző a lehetséges magyarázatok között felveti a passzív kalóriamegszorítást/malnutríciót mint neuropszichiátriai jelenségek hátterét, valamint a reproduktív jelzéseknél a HPG-tengelyre gyakorolt szabályozási hatás lehetőségét.

Időbeliség és súlyos kimenetelek

A TTO-elemzéshez 3485 értékelhető időtartam-rekord állt rendelkezésre; a medián TTO 6,36 nap (IQR 0,85–31,2) volt, és az események 62,28%-a az első héten, 75,5%-a pedig az első hónapban jelentkezett. A Weibull-alakparaméter 0,44 (0,42–0,45) értéke „early failure" mintázatot jelzett, ami a szerző értelmezésében a kezelés elején fokozott kockázati időszakot támogat. SOC-szinten a legrövidebb medián TTO-t az immunrendszeri rendellenességek mutatták (2,16 nap), ezt követték a sérülés/mérgezés/procedurális szövődmények, majd több nagy esetszámú kategória (pl. általános/alkalmazási helyi, illetve gastrointestinalis rendellenességek) is egy héten belüli mediánnal szerepelt.

A súlyos kimenetelekhez társuló PT-k elemzésében a szerző kiemeli, hogy több, klinikailag releváns AE (például pancreatitis, károsodott gyomorürülés, cholelithiasis, dehidráció) nagyobb arányban kapcsolódott súlyos kimenetelhez, és ezek között 100 feletti előfordulású jelzések is voltak. A tanulmány szerint a súlyos kimenetelek esetén a női túlsúly megmaradt, de a nő:férfi arány csökkent az összes AE-hez képest, ami arra utal, hogy férfiaknál nagyobb eséllyel társulhat súlyos következmény, ha az adott AE kialakul. A cikk azt is jelzi, hogy idősebb (64 év feletti) vagy magasabb testsúlyú (100 kg feletti) betegek esetén a jelentett AE-k nagyobb valószínűséggel végződtek súlyos kimenetellel.

A vizsgálat korlátai

A szerző hangsúlyozza, hogy a FAERS spontán bejelentési rendszere nem incidenciát mér, hanem arányokat és jelzéseket; a disproporcionalitás statisztikai asszociációt jelez, de oksági kapcsolatot nem bizonyít. A fogyasztói bejelentések túlsúlya hiányzó adatokhoz és jelentési torzításhoz vezethet, továbbá a dózis, kezelésidőtartam, társmedikációk és komorbiditások kontrollja korlátozott, így a konfúzió lehetősége jelentős. A földrajzi megoszlás (dominánsan USA) szintén korlátozza a globális általánosíthatóságot; a WHO VigiAccess-t a szerző csak kiegészítő ellenőrzésként használta SOC-szintű megoszlásokra.

Gu S. Adverse Events Associated with Tirzepatide: Updated Pharmacovigilance Analysis Using FAERS 2022 Q1–2025 Q1 with an Adapted Time-to-Onset Method. Drug, Healthcare and Patient Safety. 2026;18:1–13. doi:10.2147/DHPS.S556918.

​