Neutrofilek krónikus gyulladásban: „első vonalbeli” sejtekből a szövetkárosodás és immunhálózatok kulcsszabályozói

Miért kerülnek fókuszba a neutrofilek?

A krónikus gyulladás lényege, hogy az akut gyulladás „lezárása” zavart szenved: a kiváltó inger perzisztálhat, a feloldás mechanizmusai elégtelenek lehetnek, vagy mindkettő fennállhat. A cikk hangsúlyozza, hogy számos vezető halálok mögött krónikus gyulladásos állapot áll (például atherosclerosis, autoimmun betegségek), és az öregedéssel összefüggő „inflammaging” miatt e kórképek terhe várhatóan nő. Ebben a kontextusban a neutrofilek nem pusztán jelen vannak, hanem krónikus állapotokban gyakran hipergyulladásos fenotípust öltenek, és diszregulált effektor mechanizmusaik tartós mediátor-felszabaduláshoz, szöveti károsodáshoz és átépüléshez vezethetnek.​

A szerzők kitérnek arra is, hogy a neutrofilek heterogenitása nem egységesen definiált: a klasszikus normál denzitású (NDN) és alacsony denzitású (LDN) frakciók, az N1/N2 jellegű felosztások, illetve az omikai alapú altípusok párhuzamosan élnek, de mindegyiknek vannak korlátai és transzlációs buktatói. Külön példaként szerepel, hogy murin és humán rendszerek között jelentős különbségek lehetnek (például a humán CXCL8/IL-8 murin megfelelőjének hiánya), ami óvatosságot indokol az eredmények átültetésekor. A neutrofilek vizsgálatát módszertanilag az is nehezíti, hogy izolálásuk során aktiválódhatnak/degranulálhatnak, és „RNA-szegény” sejtekként kis szennyezés is torzíthat transzkriptomikai következtetéseket.​

Funkciók és sejthalálutak

A neutrofil effektor működések közül a cikk részletesen áttekinti a ROS-termelést, kiemelve a NADPH-oxidáz 2 (NOX2) komplex szerepét, valamint azt, hogy a kórokozó-ölő mechanizmusok mellett az extracelluláris ROS a környező szövetekben kollaterális károsodást és gyulladásos jelátviteli aktivációt okozhat. A NETózis (neutrophil extracellular trap formation) kapcsán elkülöníti a „suicidal/lytic” és a „vital/nonlytic” NET-felszabadulást, és bemutatja a kulcsenzimeket (például MPO, neutrofil elasztáz, PAD4), illetve azokat az ingereket, amelyek NET-képződést indíthatnak. Fontos elem, hogy krónikus gyulladásban a túlzott NET-képződés és/vagy a clearance zavara önfenntartó gyulladásos körökhöz járulhat hozzá.​

A szerzők a neutrofil sejthalál több útját is tárgyalják: apoptózist (és az efferocitózis jelentőségét), ferroptózist, necroptózist/necrosist, pyroptózist és az autophagiát. Például autoimmun kórképekben a hibás efferocitózis és a másodlagos necrosis autoantigén-felszabaduláshoz kapcsolódhat, míg ferroptózisban a vasfüggő lipidperoxidáció és a GPX4 védő szerepe kerül előtérbe. A pyroptózisnál az inflammaszóma-kaszpáz tengely és a gasdermin pórusképzés, valamint az IL-1β és IL-18 felszabadulásának gyulladást erősítő jelentősége szerepel példaként.​

Sejtközi hálózatok

A cikk egyik központi üzenete, hogy a neutrofilek krónikus gyulladásban nem „magányos” végrehajtók, hanem aktív szervezői a mikrokörnyezetnek, endotélsejtekkel, monocytákkal/makrofágokkal, thrombocytákkal, valamint B- és T-sejtekkel folytatott kölcsönhatásokon keresztül. A neutrofil extravasatio/diapedesis ismertetése során a szerzők hangsúlyozzák az integrin–adhéziós molekula kapcsolatrendszert (például LFA-1, Mac-1, VLA-4; ICAM-1/2, VCAM-1), valamint a glikokalyx szerepét mint dinamikus barriert és „chemokine sink”-et, amely gyulladásban neutrofil eredetű enzimek/reaktív speciesek hatására sérülhet. A thrombocyta–neutrofil tengelyben kiemelt a P-szelektin–PSGL-1 kapcsolat, a DAMP-ok (például HMGB1) és a NETózishoz vezető visszacsatolások szerepe, amelyek krónikus állapotban prothrombotikus fenotípushoz („immunothrombosis/thromboinflammation”) járulhatnak hozzá.​

Az adaptív immunitás felé a neutrofilek BAFF/BLyS és APRIL termeléssel befolyásolhatják a B-sejt életképességet és differenciációt, és bizonyos körülmények között antigénprezentáló jellegzetességeket is felvehetnek (például MHCII/HLA-DR expresszió indukálhatósága citokinekkel). A szerzők felidézik a „REGA model” koncepcióját is, amely a lokális proteolízis révén keletkező epitópok autoimmunitásban betöltött potenciális szerepére utal. Ugyanakkor hangsúlyozzák, hogy a „hibrid” neutrofil/dendritikus jellegű populációk patogén jelentősége sok tekintetben továbbra is tisztázatlan.​

Betegségspecifikus példák

Rheumatoid arthritisben a neutrofilek a synoviumban aktivált fenotípust mutathatnak, hozzájárulhatnak extracelluláris mátrix degradációhoz (MMP-k), valamint a NET-ek és a citrullináció révén autoantigén-képződéshez és immunaktivációs körökhöz kapcsolódhatnak. A cikk tárgyalja, hogy RA-ban a NET-felszabadulás fokozódása és a NET-clearance zavara (például csökkent DNase I aktivitás) egyensúlytalanságot hozhat létre, miközben a ROS-termelés szerepe kontextusfüggően akár protektív jellegű is lehet bizonyos modellekben. A neutrofil apoptózis késése RA-ban (például NF-κB aktivitással és antiapoptotikus faktorokkal összefüggésben), illetve a különböző sejthalálutak (ferroptózis, necroptózis, pyroptózis, autophagia) betegségleképezése szintén részletesen megjelenik.​

Atherosclerosisban a neutrofilek szerepét a lipid-oxidációval kapcsolatos gyulladásos aktiváció, a vulnerábilis plakkokban megfigyelt magasabb neutrofil jelenlét, a NETózis és a makrofág-aktivációt erősítő citokinhálózatok felől tárgyalja az áttekintés. IBD-ben a neutrofil mucosalis infiltráció a betegségaktivitás jellegzetessége, amit a calprotectin (S100A8/A9) klinikai biomarker-szerepével is alátámasztanak, és szó esik arról is, hogy a neutrofil eredetű mediátorok a barrier-károsítástól a fibrotikus szövődményekig több irányban hathatnak. SLE-ben a NETózis, az immunkomplexek és a TLR-jelátviteli utak, valamint a ROS kettős (károsító vs. potenciálisan védő) arca és a neutrofil sejthalál fokozódása kerül fókuszba, továbbá a cikk példákat hoz arra, hogy bizonyos terápiák a neutrofil programokat is érintik.​

Torfs K, Vermeersch G, Gouwy M, Devos T, Proost P, Struyf S. Neutrophils as critical orchestrators of chronic inflammation. Cellular & Molecular Immunology (2025). https://doi.org/10.1038/s41423-025-01380-w​