Az étrendi metionin mérsékli az immunmediált károsodást a citokinek renális clearance-ének fokozásával
Egérmodellben a metioninnal dúsított étrend csökkentette a súlyos fertőzéshez társuló, citokinek által közvetített szisztémás károsodást és a halálozást, miközben a kórokozó-ellenes védekezést nem rontotta. A szerzők mechanisztikusan azt mutatják, hogy metionin – illetve metabolitja, az S-adenozil-metionin (SAM) – a vese mTORC1-jelátvitelén keresztül fokozza a glomeruláris filtrációt, így elősegíti a proinflammatorikus citokinek vizelettel történő kiürülését és mérsékli a keringő citokinterhelést.
Modell és fő megfigyelések
A vizsgálatok alapja Yersinia pseudotuberculosis (Yptb) szájon át történő fertőzése volt hím C57BL/6 egerekben, amely kontroll tápon magas mortalitással és kifejezett betegségviselkedéssel (anorexia, testsúlyvesztés) járt. A célzott metabolomikai mérés szerint a fertőzés során a keringő aminosavak közül szignifikánsan a metionin csökkent.
Az állatokat izokalóriás diétákra állították: metioninhiányos (0,0%), kontroll (0,5%) és metioninnal dúsított (1,5%) étrendre, legalább két héttel a fertőzés előtt. Metioninhiány mellett a túlélés romlott, míg metioninpótlás mellett a fertőzéshez társuló letalitás és a klinikai leépülés mérséklődött; a metionin emellett védett a vér-agy gát diszfunkciójával szemben is.
Nem a baktériumterhelés csökkenése a magyarázat
Kulcseredmény, hogy a metioninpótlás nem járt a baktériumterhelés csökkenésével a vizsgált szervekben (GI-traktus és extraintesztinális helyek), és a disszemináció arányát sem változtatta érdemben. A szerzők ezt úgy értelmezik, hogy a metionin nem „rezisztenciát” (kórokozóölő hatékonyságot) fokoz, hanem a fertőzés költségeit csökkentő, úgynevezett kooperatív/tolerancia jellegű védekezési mechanizmust támogat.
A citokinterhelés csökkentése a központi elem
Kontroll diétán a fertőzés kifejezett szérum TNF-α, IL-6 és IL-1β emelkedést okozott. Metioninnal dúsított étrenden viszont a keringő TNF-α, IL-6 és IL-1β szintje alacsonyabb volt, miközben a fertőzés helyein mért citokinprofilokban nem láttak ennek megfelelő, következetes csökkenést. Ez a mintázat a szerzők szerint inkább fokozott clearance-re, mintsem gátolt citokintermelésre utal, bár az utóbbit formálisan nem zárják ki.
A kauzalitást egy „visszaterhelési” kísérlet támasztotta alá: metioninnal etetett, fertőzött egerekben TNF-α/IL-6/IL-1β koktél intraperitoneális adása megemelte a szérum citokinszinteket, és megszüntette a metionin által biztosított védelmet (anorexia, wasting és letalitás tekintetében), miközben a kórokozóterhelést nem befolyásolta szignifikánsan. A citokinkoktél dózisa a módszertan szerint 0,5 µg/citokin/egér volt, naponta kétszer a fertőzés napján és az azt követő napon.
Veseeredetű citokin-clearance: filtráció és vizeletürítés
A tanulmány egyik legerősebb állítása, hogy metioninpótlás mellett a fertőzött egerek vizeletében megjelennek a proinflammatorikus citokinek (TNF-α, IL-6, IL-1β), míg kontroll diétán – fertőzötten is – ezek a vizeletben a kimutatási határ alatt maradtak. His-taggel jelölt TNF nyomkövetés során metioninnal etetett, fertőzött egerekben a jelölt TNF eltűnt a keringésből és intakt formában megjelent a vizeletben, ezzel szemben kontroll diétán a plazmában perzisztált és vizeletben nem volt detektálható.
A szerzők több adattal érvelnek amellett, hogy ez nem vesekárosodás következménye: a metionin mellett fertőzött állatokban a BUN normális maradt, nem alakult ki albuminuria, és a szövettan sem utalt jelentős veseérintettségre. Funkcionálisan a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) inulin-clearance alapján magasabb volt metioninpótlás mellett a fertőzött állatokban, és ezzel összhangban nőtt a vízfogyasztás és a vizeletürítés is. A tubuláris reabszorpció károsodása sem magyarázta a jelenséget: a mért TNF-reabszorpciós ráta metioninnal etetett, fertőzött állatokban inkább magasabb volt, ami a szerzők értelmezésében az aktív filtrációfokozódás irányába mutat.
SAM–mTORC1 tengely és renális növekedés
A metionin hatásához a metioninciklusba való belépés és a SAM-képződés szükségesnek bizonyult: a Mat2a szelektív gátlása (FIDAS-5) metioninpótlás mellett is elvesztette a túlélési előnyt, megszüntette a renális növekedést és a vizelettel történő citokinürítést, miközben a szérum citokinszintek emelkedtek. A FIDAS-5 adagolása a módszertan szerint 40 mg/kg volt, per os, minden másnap, már a diétára állítás napjától a fertőzés utáni 2. napig.
A szerzők azt is igazolták, hogy SAM önmagában elégséges: SAM-injekció (100 mg/kg i.p., a fertőzést megelőző héten kétnaponta, majd a fertőzés napján és utána meghatározott rendben) kontroll diétán is csökkentette a betegség súlyosságát és a letalitást, alacsonyabb szérum TNF-α/IL-6/IL-1β szintekkel és fokozott vizelet-citokinürítéssel, a kórokozóterhelés érdemi változása nélkül.
Mechanisztikusan a renális mTORC1-aktiváció központi: metionin és SAM mellett a vesében nőtt a p-S6K jel, és rapamycin (8 mg/kg i.p. naponta a fertőzés napjától) gátolta a metionin védőhatását, a renális növekedést és a vizelet-citokinürítést, miközben a szérum citokinszintek emelkedtek. A vese méretnövekedése fertőzés + metionin kombinációban jelent meg, és a mérések alapján hypertrophia és hyperplasia jelei is fennálltak (fehérje/DNS arány, p-HH3 jel).
Kiterjesztett bizonyítékok és korlátok
A metioninpótlás védő hatása más, citokinvezérelt modellekben is megjelent: intraperitoneális E. coli O21H fertőzésben csökkent a morbiditás/letalitás, párhuzamosan alacsonyabb szérum- és magasabb vizelet-citokinszintekkel. Steril gyulladásos modellben (0,3% adeninnel indukált vesekárosodás) a metioninnal kiegészített étrend késleltette a mortalitást és enyhítette a klinikai romlást; a túlélési előny itt is elveszett, ha TNF-α/IL-6/IL-1β koktéllal „visszaemelték” a keringő citokinterhelést.
A szerzők expliciten jelzik a transzlációs bizonytalanságokat: a munka hím C57BL/6 egerekben, egyetlen állatházban készült; nem ismert, hogy a jelenség nőstényekben, más törzsekben vagy emberben mennyiben reprodukálható, illetve a vivárium-specifikus mikrobiom/husbandry mennyiben befolyásolja. Nyitott kérdés az is, hogy a vese vagy extrarenális szövetek a releváns SAM-források, továbbá a kontroll diétán fertőzött egerekben észlelt BBB-diszfunkció és wasting szerepét a halál okaként nem igazolták véglegesen.
Troha K, Kambhampati S, Insenga A, Metallo CM, Ayres JS. Dietary methionine mitigates immune-mediated damage by enhancing renal clearance of cytokines. Cell Metabolism. 2026;38:298–315. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.12.011
