A GLP-1 és GIP osztályba tartozó gyógyszerek neuroprotektív tulajdonságai Alzheimer- és Parkinson-kórban

Nem elegendő a perifériás expozíció

Az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór terápiájában továbbra is jelentős az igény a betegség lefolyását módosító kezelésekre. Christian Hölscher áttekintése szerint a GLP-1- és GIP-hatású gyógyszerek idegrendszeri alkalmazhatóságának egyik központi feltétele, hogy a molekula érdemi mennyiségben elérje az agyat. A szerző ezt a gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságai, állatkísérletes eredményei és klinikai vizsgálatok adatai alapján elemzi.

A glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotrop polipeptid (GIP) étkezés után a bélből felszabaduló peptidek, amelyek a glükóz és a lipidek rendelkezésre állását jelzik. Ugyanakkor a központi idegrendszerben neuronok is termelik őket, ahol neurotranszmitterként működnek. A GLP-1 mikroglia- és asztrogliaeredetű expresszióját, valamint a krónikus gyulladás szabályozásában betöltött szerepét is leírták.

A receptorok a központi idegrendszerben széles körben jelen vannak. Aktiválásuk a cAMP/PKA/CREB jelátviteli útvonalon keresztül a sejtek anyagcseréjével, növekedésével és regenerációjával kapcsolatos génexpressziót fokozhatja; bizonyos körülmények között a PI3K/Akt/mTOR/FOXO1/3a útvonal is aktiválódhat. Az áttekintés szerint ezek a mechanizmusok helyreállíthatják az Alzheimer- és Parkinson-kórban károsodott növekedési faktor jelátvitelt, normalizálhatják az agyi glükózfelhasználást, mérsékelhetik a krónikus neuroinflammációt, védhetik a szinaptikus átvitelt és gátolhatják a szinapszisvesztést.

A molekulatervezés következményei

A GLP-1 és a GIP képes átlépni a vér-agy gátat, de az antidiabetikus célra fejlesztett GLP-1-receptor-agonisták agyi penetrációja jelentősen különbözik. A rövidebb felezési idejű, a keringésben történő tartós jelenlétre kevésbé módosított peptidek általában kedvezőbben jutnak át a vér-agy gáton. Az exenatid felezési ideje megközelítőleg 2,4 óra, a lixisenatidé 3 óra; mindkét szer viszonylag jól penetrál az agyba.

A hosszú perifériás felezési idő elérésére módosított molekulák ezzel szemben kevésbé alkalmasak az agyi célpontok elérésére. A liraglutid C16-zsírsav-módosítása körülbelül 13 órára növeli a vérbeli felezési időt, de egyúttal számottevően csökkenti az agyi bejutást. A C18-zsírsavval módosított, mintegy hétnapos felezési idejű szemaglutid a liquorba csak minimális mértékben jut: a vizsgált betegekben a plazmakoncentrációhoz viszonyítva kevesebb mint 0,1% érte el a cerebrospinalis folyadékot. A tirzepatid C20-zsírsav-módosítása hozzávetőleg ötnapos felezési idővel jár, míg a peptid pegilálása szintén rontja a vér-agy gát átjárhatóságát.

Az állatkísérletes közvetlen összehasonlítások ezt a mintázatot támasztják alá. Az exendin-4 és a lixisenatid Alzheimer- és Parkinson-modellekben neuroprotektív hatást mutatott. A rosszul penetráló tirzepatid hatása korlátozott vagy hiányzó volt, a pegilált exendin-4, az NLY01 pedig csak korlátozott eredményeket adott. A szerző által ismertetett vizsgálatokban az agyba hatékonyabban bejutó kettős GLP-1/GIP-agonisták több modellben felülmúlták a liraglutidot, a szemaglutidot és a tirzepatidot. A következtetés szerint a véráramban fennálló expozíció önmagában nem garantál idegrendszeri hatást: célpontelérés szükséges.

Alzheimer-kór: eltérő klinikai eredmények

A liraglutid 2. fázisú, 204 beteget bevonó, 12 hónapos vizsgálatában az ADASexec kognitív tesztbattérián a kezelt csoport lassabban romlott, mint a placebocsoport (p<0,01). Más kognitív teszteken nem volt szignifikáns különbség. MRI-vizsgálattal ugyanakkor az Alzheimer-kór progressziójához kapcsolódó régiókban, így a prefrontális és a parietális lebenyben, szignifikánsan kisebb agyi térfogatcsökkenést észleltek. Az elsődleges végpontként kijelölt FDG-PET-tel mért agyi glükózfelvétel nem változott.

A szemaglutidot korai, tünetes Alzheimer-kórban két nagyszabású, 3. fázisú vizsgálatban értékelték. Az Evoke vizsgálat 1855, az Evoke+ 1953 beteget vont be a kiinduláskor; a kezelés két évig tartott, egyéves hosszabbítás lehetőségével. Kétéves kezelés után nem javultak a kognitív feladatokon elért eredmények. A 78. heti liquorvizsgálatban ugyanakkor csökkent egyes Alzheimer-kórhoz kapcsolódó biomarkerek – p-tau181, np-tau205, p-tau217, np-tau181, össztau, YKL-40 és neurogranin – szintje, míg más biomarkerek nem változtak szignifikánsan. Az áttekintés ezt korlátozott patológiai hatásként értelmezi, amely nem volt elegendő a kognitív teljesítményben kimutatható javuláshoz.

Parkinson-kór: a betegcsoport is számít

Az exenatid első Parkinson-kóros pilotvizsgálatában 44 beteg vett részt, közülük 20 kapta a készítményt; a vizsgálatban nem alkalmaztak placebót. A 12 hónapig tartó kezelés után, majd a kezelés leállítását követő 3 és 12 hónapos ellenőrzéseken a gyógyszert kapó betegek motoros állapota stabil maradt, míg a kontrollcsoporté romlott. A kognitív Mattis-skálán is kedvezőbb eredményt írtak le, de a placebo-kontroll hiánya korlátozta az értelmezhetőséget.

A kettős vak, placebo-kontrollált 2. fázisú exenatidvizsgálatban 62 beteg szerepelt. A 48 hetes kezelést és 12 hetes követést követően az MDS-UPDRS III. részének gyógyszermentes állapotban rögzített pontszáma az exenatidcsoportban 1,0 ponttal javult, a placebocsoportban 2,1 ponttal romlott; a korrigált átlagkülönbség –3,5 pont volt (p=0,0318). A különbség három hónappal a kezelés befejezése után is szignifikáns maradt. Javult a kognitív teljesítmény, és az idegrendszeri eredetű exoszómák elemzése az inzulinérzéketlenség mérséklődését jelezte.

A 194 beteget bevonó, 96 hetes 3. fázisú exenatidvizsgálatban azonban sem az MDS-UPDRS III. motoros végpontban, sem a másodlagos végpontokban nem alakult ki különbség. A válaszadók utólagos elemzése alapján kedvezőbb hatás főként a perifériás inzulinérzéketlenséget mutató betegeknél jelentkezett. A korábbi 2. fázisban a résztvevők 32%-ánál, a 3. fázisban 17%-ánál volt 39 feletti HbA1c-érték diabetes nélkül. Az áttekintés ezért a perifériás inzulinérzéketlenség szerinti betegkiválasztás szükségességét hangsúlyozza.

A lixisenatid 2. fázisú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatában 156 korai Parkinson-kóros beteg kapott egy éven át kezelést vagy placebót. A gyógyszercsoport motoros állapota nem romlott, a placebocsoporté igen; az MDS-UPDRS III. különbsége magas szinten szignifikáns volt, és két hónappal a kezelés befejezése után is fennmaradt. A liraglutidvizsgálatban a mindennapi aktivitást mérő MDS-UPDRS II., az összesített MDS-UPDRS, egyes kognitív és memóriaértékek, illetve a PDQ-39 eredménye javult, de az elsődleges motoros végpontban mindkét csoport javult, ami placebóhatást valószínűsít. A rossz agyi penetrációjú NLY01 2. fázisú vizsgálata sem az elsődleges, sem a másodlagos motoros végpontokban nem mutatott hatást.

A fejlesztési irány

A szerző olyan kettős GLP-1/GIP-agonisták fejlesztéséről számol be, amelyekhez a vér-agy gáton való transzportot segítő aminosavszekvenciát kapcsoltak. A Tat-szekvenciát tartalmazó DA5-CH (KP405) az állatmodellekben jobb neuroprotektív hatást mutatott, mint több, diabetes kezelésére kidolgozott GLP-1-agonista. A napi szubkután alkalmazott KP405 1. fázisú vizsgálata egészséges időseknél és Parkinson-kórban biztonságosnak bizonyult; agyi eredetű extracelluláris vezikulák biomarkereiben már az első napon gyulladásos és inzulinjelátviteli változásokat, valamint alacsonyabb alfa-szinuklein-szintet észleltek. Parkinson-kórban tervezik a 2. fázisú vizsgálatát.

Az áttekintés alapján a GLP-1-receptor-agonisták neurodegeneratív betegségekben mutatott klinikai eredményei nem tekinthetők egységesnek. A szerző álláspontja szerint a hatékony agyi penetráció és Parkinson-kórban a megfelelő betegalcsoport azonosítása meghatározhatja, hogy e molekulák képesek-e lassítani a betegség progresszióját.

Forrás: Hölscher C. GLP-1 and GIP class drugs have neuroprotective properties in Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Frontiers in Neuroscience. 2026;20:1906426. doi:10.3389/fnins.2026.1906426.