Májeredetű „exerkin” a neurovaszkuláris öregedés ellen: a GPLD1–TNAP tengely szerepe a memóriazavarok és az Alzheimer-kór modelljeinek befolyásolásában

Kiindulópont: az edzés „szisztémás” hatásának közvetítői

A munkacsoport korábbi megfigyeléseire építve a tanulmány abból indul ki, hogy az edzés előnyei részben keringő vérfaktorok útján is átvihetők az idős agyra, fizikai aktivitás nélkül. Ebben a keretben a GPLD1-t mint májban termelődő, edzés hatására fokozódó keringő enzimet vizsgálták tovább, mivel a GPLD1 potenciálisan nagyszámú GPI-horgonyzott fehérjét képes hasítani, és így széles „célfehérje-repertoárral” rendelkezik.​

A TNAP mint GPLD1-szubsztrát az idős agyi endothelben

Bioinformatikai szűrés és célzott jelöltvizsgálat alapján a szerzők az agyi endothelben (BEC, brain endothelial cell) életkorral fokozódó GPI-ankorált fehérjék közül kiemelték az Alpl gént (TNAP). A hippocampus dentate gyrus régiójában idős egerekben nőtt a TNAP vaszkuláris expressziója és az alkalikus foszfatáz-aktivitás, és hasonló tendencia más agyterületeken is megjelent.​

A TNAP és a GPLD1 kapcsolatát több lépésben erősítették meg:

• In vitro „riporter” rendszerben a TNAP membránról való lehasítását a felszabaduló AP-aktivitás mérésével igazolták: humán és murin GPLD1 fokozta a szupernatáns AP-aktivitását, míg a katalitikusan inaktív (H133N, H158N) GPLD1 nem.
  ​
• In vivo, idős egerekben a májban fokozottan expresszált GPLD1 csökkentette az agyi vaszkulatúra TNAP-szintjét és AP-aktivitását, miközben az Alpl mRNS-szint a hippocampusban nem változott, ami fehérjeszintű/poszttranszlációs hatásra utal a szerzők értelmezésében.
  ​
• Független kísérletben GPLD1 akut májexpressziója után a plazmában emelkedett a keringő TNAP, amit a szerzők a membránhoz kötött TNAP hasításával összeegyeztethető jelnek tekintenek.
  ​

BBB-funkció: GPLD1 javít, TNAP ront

A BBB integritásának vizsgálatában az idős állatok hippocampusában a kis molekulájú tracer (NHS-biotin) alapján fokozott extravasatio volt kimutatható fiatalokhoz képest, ami GPLD1 májexpressziója mellett szignifikánsan mérséklődött. A transzportfunkciót fluoreszcensen jelölt transzferrinnel (TF-647) is elemezték: az életkorral csökkenő vaszkuláris TF-647 felvétel részben javult GPLD1-kezelés mellett. Emellett az öregedéssel együtt emelkedő caveolae-marker, a Caveolin-1 (Cav1) endothel-vaszkuláris expressziója GPLD1 hatására csökkent.​

A TNAP funkcionális szerepét „ok–okozati” irányban is vizsgálták. Fiatal egerekben BEC-specifikus AAV-val TNAP túlexpressziót hoztak létre, amely:

• növelte az NHS-biotin szivárgást,
• csökkentette a TF-647 transzportot,
• fokozta a Cav1-szignált,
• és egyes hippocampusfüggő viselkedési tesztekben memóriazavarral társult (különösen NOR és RAWM), miközben más paraméterek (pl. Y-maze) nem minden esetben változtak.
  ​

Kognitív hatások: TNAP emelése „elveszi” a GPLD1 előnyét, gátlása „utánozza” azt

Idős állatokban a szerzők azt is tesztelték, hogy a GPLD1 által kiváltott kognitív javulás mennyiben függ a vaszkuláris TNAP csökkentésétől. A máj-GPLD1 emelése mellett BEC-TNAP túlexpresszióval visszaállították a magasabb vaszkuláris TNAP-aktivitást, és azt találták, hogy ez mérsékelte/kioltotta a GPLD1 kedvező hatásait objektum- és térbeli memóriában (NOR, RAWM), míg a munkamemóriát jelző Y-maze eredmények nem minden esetben követték ugyanezt a mintázatot.​

A TNAP célzását két, klinikailag „transzlálhatóbb” irányban is vizsgálták:

• Aged Cas9-indukálható egerekben BEC-célzott, in vivo CRISPR-megközelítéssel az Alpl szelektív vaszkuláris csökkentése idős korban javította az objektum- és térbeli memóriát (NOR, RAWM).
  ​
• Farmakológiai úton, a nem agyba penetráló TNAP-inhibitorral (SBI-425) végzett kezelés idős egerekben csökkentette az AP-aktivitást és a viselkedési tesztekben több ponton a GPLD1-hez hasonló kognitív javulást eredményezett (kiemelten NOR és RAWM).
  ​

Alzheimer-modell és humán minták: vaszkuláris útvonal, patológiai kimenetek

A vizsgálat Alzheimer-kór irányába is kiterjedt a gyors patológiájú 5xFAD modellen. Voluntáris futókerék-edzés után a szerzők fokozott máj-GPLD1 expressziót és jobb NOR-teljesítményt írtak le, a GPLD1-szint és a teljesítmény között pozitív korrelációval. GPLD1 máj-túlexpressziója 5xFAD állatokban a hippocampus snRNA-seq alapján részben „WT-szerű” irányba tolta vissza a transzkriptomikus eltéréseket, és immunhisztokémiai/biokémiai kiegészítő mérések alapján több markerben kedvező változásokat észleltek.​

A patológiás végpontok közül a szerzők azt találták, hogy 5xFAD egerekben a máj-GPLD1 emelése:

• csökkentette a Thioflavin S-pozitív amyloidlerakódást,
• mérsékelte a 6E10-pozitív amyloid plakkterületet,
• APP-feldolgozási komponensek közül a C-terminális fragment (CTF) csökkenését jelezte változatlan teljes hosszúságú APP mellett,
• és több funkcionális mérésben (pl. nestlet, NOR, Y-maze; valamint külön kohorszban aktív helyelkerülés) javulást mutatott.
  ​

Humán posztmortem frontális cortex mintákban a TNAP fehérjeszintje idős és Alzheimer-kóros csoportban emelkedett volt a fiatal kontrollokhoz viszonyítva. A 5xFAD modellben a GPLD1-kezelés a hippocampusban csökkentette a TNAP-immunjelölést és az AP-aktivitást. Végül a TNAP farmakológiai gátlása 5xFAD egerekben csökkentette az amyloidterhelést (ThioS, 6E10) és javított bizonyos funkcionális kimeneteket (nestlet, NOR), míg a Y-maze nem minden esetben javult.
​

Bieri G, Pratt KJB, Fuseya Y, et al. Liver exerkine reverses aging- and Alzheimer’s-related memory loss via vasculature. Cell. 2026;189:118.

Aβ-központú Alzheimer-kép: mechanizmusok, biomarkerek, terápiás célpontok

Az Alzheimer-kór két klasszikus neuropatológiai jellegzetessége az amyloid-β (Aβ) plakkok és a Tau-fehérjéből álló neurofibrilláris kötegek (NFT-k), ugyanakkor az Aβ-kaszkád...