Aβ-központú Alzheimer-kép: mechanizmusok, biomarkerek, terápiás célpontok
Az Alzheimer-kór két klasszikus neuropatológiai jellegzetessége az amyloid-β (Aβ) plakkok és a Tau-fehérjéből álló neurofibrilláris kötegek (NFT-k), ugyanakkor az Aβ-kaszkád hipotézisét az utóbbi években több kihívás érte, részben az anti-Aβ ellenanyagok (pl. aducanumab, lecanemab) korlátozott klinikai hatékonysága miatt. A bemutatott áttekintés célja, hogy az Aβ-peptidek és plakkok patofiziológiájának friss eredményeit, biomarker-potenciálját és terápiás célpontként való megítélését egységes keretben tárgyalja.
Aβ: nem „egy” molekula, hanem fajok sokasága
Az Aβ-képződés alapja az APP (amyloid prekurzor fehérje) feldolgozása: a nem-amyloidogén útvonalban az α-szekretáz (pl. ADAM10/17), az amyloidogén útvonalban a β-szekretáz (BACE1/2), majd mindkét esetben a γ-szekretáz hasít, és eltérő fragmentumok keletkeznek. A γ-szekretáz több hasítási helye miatt 34–43 aminosav hosszúságú Aβ-fajok jönnek létre (pl. Aβ1–40, Aβ1–42, Aβ1–43), amelyek aggregációs hajlama és biológiai hatása eltérő; az áttekintés kiemeli, hogy az Aβ1–42 erősebben aggregálódik, mint az Aβ1–40, és ez hozzájárulhat a plakk-képződéshez és a toxicitáshoz.
Külön figyelmet kapnak az N- és C-terminálisan csonkolt Aβ-variánsok, valamint a poszttranszlációs módosításokkal (PTM-ekkel) rendelkező izoformák. A szerzők példaként említik az Aβx–42 fragmenseket (pl. Aβ3–42, Aβ11–42), amelyek a korai felhalmozódásban és a betegségindulásban is szerepet kaphatnak; egy állatmodellben az aminopeptidáz A gátlása memóriazavarokat javított, ami az Aβ3–42 patogenetikai relevanciáját támasztja alá.
Miért számítanak a poszttranszlációs módosítások?
Az áttekintés szerint a klinikai és fenotípusos heterogenitást nemcsak az Aβ mennyisége, hanem annak biokémiai „minősége” is befolyásolja, amit a PTM-ek erősen módosítanak. A felsorolt Aβ-PTM-ek közé tartozik az oxidáció, nitráció, racemizáció, izomerizáció, piroglutamiláció, foszforiláció, acetiláció és glikoziláció.
A módosított Aβ-fajok beépülése az aggregátumokba fokozhatja a proteolitikus lebontással szembeni rezisztenciát, ezáltal csökkentheti a clearance-t és növelheti a koncentrációt/toxicitást. A piroglutamilált formák (AβpE3–42, AβpE11–42) a szerzők szerint hidrofóbabbak és nehezebben degradálódnak; az AβpE3–42-t glia-eredetű TNFα-felszabadulással és szinaptikus diszfunkcióval hozzák összefüggésbe. A foszforilált Aβ (pS8-Aβ, pS26-Aβ) esetén az áttekintés azt emeli ki, hogy a foszforiláció stabilitást és aggregációt fokozhat; pS8-Aβ rezisztens lehet az inzulindegradáló enzimmel (IDE) szemben, ami mikrogliális clearance-csökkenéshez vezethet, és a szerzők szerint a pS8-Aβ a Tau-hiperfoszforiláció felé is „hidat” képezhet.
Felhalmozódás: termelődés–kiürülés egyensúlyzavara
Az Aβ-aggregációt az áttekintés központi tétele szerint a termelődés (APP-hasítás) és a kiürülés/clearance közötti egyensúly megbillenése hajtja. A clearance több útvonalon történik: a szerzők LRP1-mediált eltávolítást, valamint neprilysin, IDE, P-glikoprotein és RAGE szerepét is tárgyalják, kiemelve, hogy e rendszerek módosulása Aβ-akkumulációhoz vezethet. Fontos megállapításuk, hogy a korai stádiumban a CSF Aβ-koncentrációja csökkenhet, miközben a szöveti felhalmozódás fokozódik, ami az Aβ agyból a CSF felé irányuló transzfer/clearance zavarára utal.
APOE: kockázat és clearance-kereszteződés
A sporadikus (késői kezdetű) Alzheimer-kórban a szerzők hangsúlyozzák az Aβ-clearance károsodásának szerepét, amelyben chaperonok, köztük az APOE és a clusterin is részt vehet. Az APOE ε4 variáns az áttekintés szerint jelentős kockázati tényező, és az APOE–Aβ interakciók az Aβ-lerakódást, fibrillogenezist és clearance-t is befolyásolhatják; az LRP1 által mediált Aβ/APOE-komplex endocitózis hatékonysága izoformafüggő (APOE2>APOE3>APOE4).
„Túl az Aβ-n”: gyulladás, mitokondrium, autofágia, lipid raftok
A szerzők több, egymással összefonódó útvonalat emelnek ki, amelyek az Aβ-patológiát kísérhetik vagy erősíthetik, és amelyek integrálása nélkül a patogenezis feltérképezése és a terápiás fejlesztés hiányos marad. Részletesen tárgyalják az Aβ-indukálta neuroinflammációt (mikroglia-aktiváció, цитокinek/kemokinek, NF-κB/MAPK-jelpályák; TREM2 szerepe a plakkok „körülhatárolásában” és remodellálásában). Hangsúlyos az endolizoszomális–autofág rendszer diszfunkciója is: a lysosomalis zavarok csökkenthetik az intracelluláris Aβ-clearance-t, fokozhatják az oligomerizációt, és az autófág vakuólumok felhalmozódásával további neuronális károsodást közvetíthetnek.
Külön fejezet foglalkozik a lipid raftokkal mint membrán-nanodoménekkel, ahol az APP és a szekretázok együtt lokalizálódhatnak, és ahol az Aβ interakcióba léphet APOE-val és Tau-val. Az áttekintés ismertet egy alternatív nézőpontot is, amelyben a C99 (APP-hasítási termék) – és a koleszterinhomeosztázis zavara – kiemelt patogenetikai súlyt kap.
Diagnosztika: Aβ mint biomarker – CSF, vér, képalkotás
Az áttekintés leszögezi, hogy az Alzheimer-kór diagnózisára nincs egyetlen „mindent eldöntő” teszt; a gyakorlat több modalitás kombinációjára épül (kognitív tesztek, vér/CSF biomarkerek, MRI, PET). CSF-ben a szerzők a csökkent Aβ42/Aβ40 arányt, az emelkedett t-Tau és p-Tau szinteket, valamint a p-Tau/Aβ42 arányt emelik ki, utóbbit a legpontosabb kombinációnak nevezve. Véralapú biomarkerek esetén ismertetik, hogy plazmában az Aβ42/40 és a p-Tau217, illetve különösen a p-Tau217/Aβ42 arány Aβ-PET alternatívájaként ígéretes lehet, ugyanakkor a vérben mért Aβ alacsony koncentrációja, a perifériás termelés és a mérési skálázhatóság korlátai óvatosságot indokolnak.
Terápiás célpontok: antitestek és a „szállítás” problémája
A szerzők áttekintik a tüneti (pl. memantin, kolinészteráz-gátlók), a neuropszichiátriai tüneteket célzó és a betegségmódosító stratégiákat, majd fókuszba helyezik az immunterápiát. Kiemelik, hogy az aktív vakcináció korlátai után az érdeklődés a passzív, humanizált anti-Aβ monoklonális antitestek felé fordult (aducanumab, donanemab, lecanemab, stb.), és ismertetik az ellenanyagok feltételezett hatásmechanizmusait (BBB-átjutás, plakkhoz kötődés és oldás; mikroglia-közvetített internalizáció; neuronális endocitózis és lysosomalis lebontás). Kiemelt akadály a vér–agy gát átjárhatósága, ezért az áttekintés BBB-transzportot javító megközelítéseket is tárgyal (pl. fókuszált ultrahang mikrobuborékokkal, receptor-mediált transzcitózis, nanorészecske-hordozók; transzferrinreceptor-célzás).
Ahmadi S, Khaledi S, Ahmadi K, Hassanzadeh K. Amyloid Beta in Alzheimer’s Disease: Mechanisms, Biomarker Potential, and Therapeutic Targets. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2025;31:e70688. doi:10.1002/cns.70688.
