GLP-1-receptoragonisták: igazolt kardiovaszkuláris előnyök a 2-es típusú diabéteszen túl

Incretin-alapú stratégiák és a kardiovaszkuláris „szétválás

A glükagonszerű peptid–1 (GLP-1) inkretin hormon markáns hatást fejt ki a glükózanyagcserére, ami több terápiás megközelítést hívott életre a GLP-1-receptor (GLP-1R) jelátvitel fokozására. A DPP-4-gátlók az endogén GLP-1 felezési idejét nyújtják meg, tipikusan 0,5–0,8%-os HbA1c-csökkenést elérve, ugyanakkor nagy kardiovaszkuláris kimeneteli vizsgálataik (CVOT) a kardiovaszkuláris biztonság igazolása mellett nem mutattak eseménycsökkenést.​

Ezzel szemben a GLP-1R-agonisták (GLP-1RA-k) közül több – például a liraglutid, a semaglutid és a dulaglutid – nagy CVOT-okban kardiovaszkuláris kimeneteli előnyt igazolt. A készítmények kezdetben kizárólag subcutan injekcióként voltak elérhetők, később azonban technológiai fejlesztések nyomán megjelent az orális semaglutid is. A harmadik „incretin-alapú” irányt a tirzepatid képviseli, amely kettős GLP-1R/GIPR agonista; jelenleg zajló, nagy esetszámú CVOT-ok hivatottak tisztázni hatását a „hard” kardiovaszkuláris végpontokra.​

Preklinikai bizonyítékok: érfal, gyulladás, plakkstabilitás

Állatkísérletes modellekben a natív GLP-1 és a GLP-1RA-k atherosclerosis-ellenes hatásait széles körben vizsgálták. Apoe^-/- egérmodellben az aktív GLP-1(7–36) amiddal végzett kezelés csökkentette az atheroscleroticus laesiókat és az aortafali macrophagszámot, és a hatás GLP-1R-antagonistával gátolható volt, ami receptor-mediált mechanizmust valószínűsít. Ugyanakkor olyan eredmények is szerepelnek, amelyek GLP-1R-t nem aktiváló GLP-1-metabolitok mellett is vascularis protekciót jeleznek, felvetve receptorfüggetlen komponensek lehetőségét.​

A GLP-1RA-k preklinikai szinten több, egymással összefüggő jelenségen keresztül tűnnek hatékonynak: csökkenhet a monocyta-adhézió, mérséklődhet az endotheliális aktiváció (például ICAM-1-expresszió), visszaszorulhat a foam-sejt-képződés, és stabilabb plakkfenotípus alakulhat ki vastagabb fibrosus sapkával. A szerzők kiemelik, hogy több modellben a kedvező atherosclerosis-hatások a koleszterin-, vércukor- és testsúlyváltozástól részben függetlennek látszanak, és a szisztémás gyulladás csökkenése központi szerepet kaphat. A célsejtek pontos azonosítása (endothel, simaizom, immunsejtek) és a receptorfüggő–receptorfüggetlen útvonalak relatív súlya azonban több ponton továbbra sem teljesen tisztázott.​

Klinikai kimenetelek: MACE-csökkenés és új populációk

A GLP-1RA-k a 2-es típusú diabetes kezelésében a glikémiás hatékonyság mellett kardiovaszkuláris protekciót is igazoltak, különösen az atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegséggel (ASCVD) összefüggő események terén. A nagy CVOT-ok meta-analízise 3-pontos MACE-re (CV-halál, nem fatális MI, nem fatális stroke) 14%-os relatív kockázatcsökkenést jelzett (HR 0,86; 95% CI 0,80–0,93; P<0,001), ami a cikk szerint több év alatt egy esemény megelőzéséhez 65-ös NNT-nek felel meg. A rövid hatású lixisenatidot vizsgáló ELIXA kizárása esetén a relatív kockázatcsökkenés 15%-ra javult (HR 0,85; 95% CI 0,80–0,90), és csökkent a heterogenitás, ami a hosszabb hatású GLP-1RA-k konzisztens előnyére utal.​

Az orális semaglutiddal kapcsolatban a korábbi PIONEER-6 korlátai után a SOUL vizsgálat megfelelő statisztikai erővel 14%-os MACE-kockázatcsökkenést igazolt (HR 0,86; 95% CI 0,77–0,96; P=0,006), és az eredmények SGLT2-gátló használat mellett is robusztusak maradtak. A SELECT vizsgálat pedig új, diabetes nélküli, de túlsúlyos/elhízott és igazolt ASCVD-vel élő populációban értékelte a heti 2,4 mg subcutan semaglutidot: a primer végpont 6,5% vs. 8,0% arányban fordult elő (HR 0,80; 95% CI 0,72–0,90; P<0,001) a semaglutid javára, több mint 17 500 résztvevő és közel 40 hónapos átlagos követés mellett. A szerzők hangsúlyozzák, hogy a CV-előny nem magyarázható kizárólag a vércukorcsökkentéssel: a vérnyomás- és lipidhatások mérsékeltek, az eseménygörbék pedig tipikusan 12–18 hónap után kezdenek szétválni, ami inkább atheroscleroticus folyamatokra gyakorolt, időigényes hatást valószínűsít.​

Szívelégtelenség: különbségek HFrEF és HFpEF között

A GLP-1RA-k szívelégtelenséggel kapcsolatos klinikai képe árnyalt. Metaanalitikus szinten a hosszú hatású GLP-1RA-k mellett a kórházi felvételt igénylő szívelégtelenség (HHF) kockázata 14%-kal csökkent (HR 0,86; 95% CI 0,79–0,93). A FLOW vizsgálat előre specifikált elemzésében (T2D + CKD populáció) a semaglutid 1,0 mg hetente 27%-kal csökkentette az összetett „szívelégtelenség-esemény vagy CV-halál” kockázatát (HR 0,73; 95% CI 0,62–0,87; P=0,0005), és a hatás a szerzők szerint a korábbi szívelégtelenség meglététől függetlennek bizonyult.​

HFrEF-ben ugyanakkor a rendelkezésre álló, kisebb randomizált vizsgálatok nem mutattak egyértelmű funkcionális előnyt. A LIVE vizsgálatban 24 hét liraglutidkezelés mellett nem változott az LVEF, az életminőség vagy a funkcionális státusz, miközben a súlyos, kardiális nemkívánatos események gyakoribbak voltak a liraglutid ágán (10 vs. 3; P=0,05). A FIGHT vizsgálatban (közelmúltbeli HHF után) a primer összetett kimenetel és a rehospitalizációk nem különböztek liraglutid vs. placebo között, míg egy kisebb albiglutidvizsgálat sem jelzett érdemi változást több vizsgált paraméterben.​

HFpEF esetén viszont – különösen az obesitas-asszociált fenotípusban – kedvezőbbnek látszik a kép. A STEP-HFpEF vizsgálatban (HFpEF, BMI ≥30 kg/m²) a heti 2,4 mg semaglutid 52 hét alatt javította a tüneteket és fizikai korlátozottságot (KCCQ-CSS), növelte a 6 perces járástávolságot, és csökkentette a gyulladást és a testsúlyt, ugyanakkor a tanulmányt nem „hard” eseményekre tervezték. A SUMMIT vizsgálatban a tirzepatid (HF, EF ≥50%, BMI ≥30 kg/m²) a CV-halál vagy romló szívelégtelenség összetett végpontját 9,9% vs. 15,3%-ra csökkentette (HR 0,62; 95% CI 0,41–0,95; P=0,026), miközben a KCCQ-CSS javulása nagyobb volt, de a kezelés miatti megszakítások aránya is emelkedett (6,3% vs. 1,4%).​

Kahles F, Birkenfeld AL, Marx N. GLP-1 and the cardiovascular system. J Clin Invest. 2026;136:e194748. doi:10.1172/JCI194748.