Evolokumab hatása a mortalitásra korábbi infarktus vagy stroke nélküli, nagy kockázatú betegeknél: a VESALIUS-CV vizsgálat elemzése
A VESALIUS-CV vizsgálat előre meghatározott másodlagos elemzése az evolokumab mellett megfigyelt összhalálozási, kardiovaszkuláris és nem kardiovaszkuláris halálozási kimeneteleket értékelte minősítő atherosclerosisban vagy nagy kockázatú diabetes mellitusban szenvedő, korábbi myocardialis infarctus vagy stroke nélküli betegeknél.
Az evolokumab PCSK9-ellenes monoklonális antitest, amelynek lipidcsökkentő kezeléshez történő hozzáadása a VESALIUS-CV vizsgálat elsődleges eredményei szerint mérsékelte az első jelentős kardiovaszkuláris események kockázatát. A jelen közlemény a vizsgálat halálozási adatait elemzi részletesebben olyan betegek körében, akiknél fennállt az atheroscleroticus cardiovascularis betegség kockázata, de korábban nem fordult elő myocardialis infarctus vagy stroke.
A vizsgálati populáció és az elemzés
A VESALIUS-CV kettős vak, placebokontrollos, randomizált klinikai vizsgálat volt. A kutatók 2019 júniusa és 2021 novembere között 12 257 beteget randomizáltak evolokumab- vagy placebokezelésre. A résztvevők medián életkora 66 év volt, az interkvartilis tartomány 60–71 évnek adódott; 43%-uk nő volt.
A vizsgálatba 50–79 éves férfiak, valamint 55–79 éves nők kerülhettek be, amennyiben minősítő atherosclerosisuk vagy nagy kockázatú diabetes mellitusuk volt, anamnézisükben nem szerepelt myocardialis infarctus vagy stroke, és az LDL-koleszterin-koncentrációjuk legalább 90 mg/dl volt. Beválaszthatók voltak továbbá azok is, akiknél a non-HDL-koleszterin legalább 120 mg/dl-t, vagy az apolipoprotein B legalább 80 mg/dl-t ért el.
A minősítő atherosclerosis körébe a korábbi myocardialis infarctus nélküli jelentős coronariabetegség, a korábbi stroke nélküli atheroscleroticus cerebrovascularis betegség, valamint a jelentős perifériás verőérbetegség tartozott. A vizsgálat nagy kockázatú diabeteses alcsoportja olyan betegeket is magában foglalt, akiknél nem állt fenn minősítő atherosclerosis.
A betegeket kéthetente 140 mg subcutan evolokumab vagy placebo alkalmazására randomizálták, optimalizált és stabil háttér-lipidcsökkentő kezelés mellett. A medián követési idő 4,6 év volt, interkvartilis tartománya 4,0–5,2 év.
A halálozási elemzés előre meghatározott másodlagos elemzés volt. Az összhalálozást, valamint a kardiovaszkuláris, a nem kardiovaszkuláris és az ismeretlen eredetű halálozást értékelték. A halálesetek besorolását a TIMI Clinical Events Committee végezte; a bizottság tagjai nem ismerték sem a betegek lipidértékeit, sem a kezelési csoportba sorolást.
Az összhalálozás eredményei
A vizsgálat során 973 beteg halt meg, ami a teljes populáció 7,9%-át jelentette. A halálesetek közül 351-et – 36%-ot – kardiovaszkuláris, 497-et – 51%-ot – nem kardiovaszkuláris eredetűnek minősítettek, 125 esetben – 13% – pedig a halál oka ismeretlen maradt.
Az evolokumabágon 434, a placeboágon 539 haláleset történt. Az ötéves Kaplan–Meier-becslés szerinti összhalálozási arány az evolokumab-csoportban 7,9%, a placebo-csoportban 9,7% volt. A két kezelési ág között az összhalálozás hazard aránya 0,80 volt (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,70–0,91; nominális p=0,0005).
Az összhalálozási görbék az első 1,5 évben nem különültek el: ebben az időszakban a hazard arány 0,99 volt (95% CI: 0,78–1,25). Az 1,5 évet követő landmark elemzésben az evolokumab mellett alacsonyabb összhalálozás mutatkozott (HR: 0,73; 95% CI: 0,63–0,85), a korai és késői időszak közötti különbség interakciós p-értéke 0,039 volt. A halálozásra vonatkozó p-értékeket a szerzők nominálisnak tekintették.
Halálok szerinti eredmények
A kardiovaszkuláris eredetű halálozás az evolokumabcsoportban 156, a placeboágon 195 esetet tett ki. Az ötéves Kaplan–Meier-arány 2,8%, illetve 3,6%, a HR pedig 0,79 volt (95% CI: 0,64–0,98; nominális p=0,031).
A leggyakoribb kardiovaszkuláris halálok a hirtelen szívhalál volt: összesen 174 eset, a kardiovaszkuláris halálesetek 50%-a. Ezt a szívelégtelenség miatti halál – 58 eset –, az akut myocardialis infarctus – 44 eset – és a stroke – 39 eset – követte. E négy halálok a kardiovaszkuláris halálesetek 90%-át adta.
Az akut myocardialis infarctus, stroke és szívelégtelenség okozta halálozás esetében a pontbecslések evolokumab mellett alacsonyabb kockázat irányába mutattak, a kevés esemény miatt azonban ezekhez széles konfidenciaintervallumok tartoztak. A hirtelen szívhalál 87-87 esetben fordult elő mindkét kezelési csoportban; HR-je 0,99 volt (95% CI: 0,74–1,34).
A nem kardiovaszkuláris eredetű halálozás evolokumab mellett 229, placebo mellett 268 esetet jelentett. Az ötéves arány 4,2%, illetve 5,0%, a HR 0,85 volt (95% CI: 0,71–1,01; nominális p=0,065). A leggyakoribb nem kardiovaszkuláris halálok fertőzés – 219 eset, 44% – és rosszindulatú daganat – 169 eset, 34% – volt. Az ismeretlen eredetű halálozás 49, illetve 76 esetet tett ki evolokumab, illetve placebo mellett; a HR 0,64-nek adódott (95% CI: 0,45–0,92).
A COVID–19-hez biztosan vagy lehetségesen kapcsolódó halálesetek kizárása után az evolokumab javára mutató összhalálozási eredmény megmaradt (HR: 0,77; 95% CI: 0,67–0,89). A kardiovaszkuláris halálozás HR-je 0,78, a nem kardiovaszkuláris halálozásé 0,82, az ismeretlen eredetű halálozásé 0,63 volt.
Nem fatális események és későbbi halálozás
A kutatók többállapotú modellel vizsgálták, hogyan kapcsolódik egymáshoz a nem fatális myocardialis infarctus, az ischaemiás stroke, az ischaemia miatt végzett artériás revascularisatio és az ezt követő nem kardiovaszkuláris eredetű halálozás. A modellben a kardiovaszkuláris halálozás és az ismeretlen eredetű halálozás versengő terminális eseményként szerepelt.
A randomizált kezeléstől függetlenül, nem fatális myocardialis infarctus, ischaemiás stroke vagy ischaemia miatti artériás revascularisatio után magasabb volt a nem kardiovaszkuláris halálozás későbbi kockázata, mint eseménymentes betegeknél. Az indexeseményt követő négy évre becsült nem kardiovaszkuláris halálozási valószínűség megközelítőleg 7% volt myocardialis infarctus, 17% ischaemiás stroke és 8% artériás revascularisatio után, szemben az eseménymentes betegeknél becsült mintegy 3%-kal.
A nem kardiovaszkuláris halálesetek hozzávetőleg fele az érintett nem fatális kardiovaszkuláris eseményt követő első évben történt. Az evolokumab csökkentette a nem fatális myocardialis infarctus előfordulását (HR: 0,60; 95% CI: 0,48–0,75), és alacsonyabb volt az ischaemia miatti artériás revascularisatio előfordulása is (HR: 0,86; 95% CI: 0,76–0,97). Az ischaemiás stroke-ra becsült HR 0,84 volt (95% CI: 0,64–1,09).
A modell szerint az evolokumab melletti, nem kardiovaszkuláris halálozásra vonatkozó megfigyelés 78%-a a megelőzött, korábban bekövetkező nem fatális myocardialis infarctusokkal, ischaemiás stroke-okkal és ischaemia miatti artériás revascularisatiókkal volt összefüggésbe hozható. A bootstrap-elemzésben e becslés interkvartilis tartománya 71–92% volt. Ez az eredmény a szerzők megfogalmazása szerint a megfigyelt klinikai eseményutak statisztikai felbontását jelenti, és nem bizonyít oksági mediációt.
Az eredmények értelmezésének keretei
Az alacsonyabb összhalálozási arány az életkor, a nem, a földrajzi régió, a rassz, a kiindulási LDL-koleszterin-koncentráció, a háttér-lipidcsökkentő kezelés és a minősítő betegségcsoport szerinti alcsoportokban következetes volt. A halálozási eredmény mind a minősítő atherosclerosisban szenvedő betegeknél (HR: 0,84; 95% CI: 0,72–0,98), mind a minősítő atherosclerosis nélküli, nagy kockázatú diabeteses csoportban megjelent (HR: 0,74; 95% CI: 0,60–0,91).
Az eredmények értelmezését több korlátozó tényező befolyásolja. A VESALIUS-CV-t nem halálozási végpontok vizsgálatára tervezték és nem is ezek kimutatására méretezték. Bár az összhalálozás, valamint a kardiovaszkuláris és nem kardiovaszkuláris halálozás elemzését előre rögzítették, a másodlagos végpontok hierarchiájában a coronariabetegség okozta halálozás megelőzte e mortalitási végpontokat; többszörös összehasonlítás miatti korrekció sem történt. Ezért a mortalitási p-értékek nominálisak, az elemzés eredményei feltáró jellegűek.
A halálokok esetleges téves osztályozása sem zárható ki teljesen, noha a végpontokat elbíráló bizottság tagjai nem ismerték a kezelési csoportba sorolást, és az ismeretlen eredetű halálesetek kardiovaszkuláris, illetve nem kardiovaszkuláris csoportba történő átsorolása sem változtatta meg lényegesen az eredményeket. A populáció döntően európai származású, fehér bőrű és magas vagy nagyon magas fejlettségű országokban élő betegekből állt; az eredmények ezért korlátozottan általánosíthatók alulreprezentált populációkra és régiókra.
A közlemény alapján az evolokumab háttér-lipidcsökkentő kezeléshez adva alacsonyabb összhalálozási aránnyal társult a minősítő atherosclerosisban vagy nagy kockázatú diabetesben szenvedő, korábbi myocardialis infarctus vagy stroke nélküli betegeknél. Az összhalálozási különbség körülbelül másfél év után vált láthatóvá. A mortalitási adatok ugyanakkor előre meghatározott, de feltáró jellegű elemzésből származnak, ezért a vizsgálat módszertani kereteinek figyelembevételével értelmezendők.
Forrás: Giugliano RP, Bohula EA, Bellavia A, et al. Effects of Evolocumab on Mortality Outcomes in Patients Without Previous Myocardial Infarction or Stroke: A Prespecified Analysis of the VESALIUS-CV Randomized Clinical Trial. Circulation. 2026;154:00–00. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.126.082436.
Ez a cikk mesterséges intelligencia segítségével készült, majd szerkesztőségünk áttekintette, korrigálta és jóváhagyta. A hivatkozott forrásokat szerkesztőségünk választotta, és a tartalom pontosságának, időszerűségének biztosítása érdekében a szöveget az eredeti forrással összevetette.
