Az EBV-fertőzés és a HLA-DR15 együttesen idézi elő a sclerosis multiplexet

A sclerosis multiplex (SM) etiológiájának megértése évtizedek óta a neurológiai kutatások fókuszában áll. Bár a genetikai prediszpozíció – különösen a HLA-DR15 haplotípus – és a környezeti tényezők, mint az Epstein–Barr-vírus (EBV) szerepe régóta ismert, a két faktor közötti pontos molekuláris kapcsolat eddig tisztázatlan maradt. A Cell hasábjain nemrég megjelent tanulmány azonban áttörést hozott: a szerzők immunopeptidomikai vizsgálatokkal igazolták, hogy az EBV-fertőzés nem passzív szemlélő, hanem aktív ágens, amely a B-sejtek antigénfeldolgozó gépezetének „áthangolásával” közvetlenül elősegíti a myelin-peptidek patológiás prezentációját.

A vizsgálat célkitűzése és módszertani újdonságai

A kutatók hipotézise azon a megfigyelésen alapult, hogy az EBV képes módosítani a gazdasejt transzkriptómját, ami elméletileg kihatással lehet az antigénfeldolgozás kulcslépéseire és végső soron a HLA-molekulákon bemutatott peptidkészletre (immunopeptidómára). A vizsgálat technikai kihívását az jelentette, hogy látens fertőzésben a keringő EBV-pozitív B-sejtek száma rendkívül alacsony. Ennek áthidalására a kutatócsoport egy robusztus in vitro modellt alkalmazott: primer B-sejteket fertőztek EBV-vel, létrehozva ezzel EBV-transzformált B-sejtvonalakat (EBVB), melyek immunopeptidómáját tömegspektrometriával hasonlították össze a nem fertőzött primer sejtekével.

Az EBV hatása a B-sejtes antigénprezentációra

Az eredmények szignifikáns különbségeket tártak fel a fertőzött és nem fertőzött sejtek között. Az EBV-transzformált B-sejtekben nemcsak a felszíni DR2a és DR2b expresszió növekedett, hanem a prezentált peptidek összetétele is drasztikusan megváltozott. A tömegspektrometriás elemzés rámutatott, hogy a primer B-sejtek és az EBVB sejtek által bemutatott peptidek, illetve azok forrásfehérjéi között csekély az átfedés, ami arra utal, hogy a vírusfertőzés alapjaiban írja át a HLA-DR15-ön megjelenő peptidrepertoárt.

A vizsgálat kulcsmegfigyelése, hogy három HLA-DR15-pozitív, relapszáló-remittáló SM-betegtől (RRSM) származó EBVB mintában négy specifikus Myelin Basic Protein (MBP) eredetű peptidet (MBP 78–90, 83–90, 91–106, 91–114) azonosítottak. Ezzel szemben a primer, nem fertőzött B-sejtekben ezek a peptidek nem voltak detektálhatók. Érdekesség, hogy bár egészséges HLA-DR15 donorok EBVB sejtjeiben is előfordult MBP-peptid, ez sokkal ritkább jelenség volt, ami felveti a „beteg vs. egészséges” immunopeptidóma közti finom különbségek lehetőségét, bár ennek pontos tisztázása további vizsgálatokat igényel.

Az MBP feldolgozása: a B-sejt mint „Trójai faló”

A szerzők igazolták, hogy a B-sejtekben jelen vannak a Golli-MBP transzkriptek, sőt Western blot vizsgálattal magát az MBP-fehérjét is kimutatták mind a primer, mind a fertőzött sejtekben. Az EBV-fertőzött sejtekben azonban az MBP szintje alacsonyabb volt, amit a kutatók a fokozott intracelluláris lebontással és feldolgozással magyaráztak.

A mechanizmus hátterében a PSMB8 immunoproteaszóma-alegység expressziójának emelkedése és az autophagia fokozódása állhat. A szerzők feltételezése szerint az autophagiás-lysosomális útvonal és az immunoproteaszóma (különösen az MBP 89–90. pozícióban lévő fenilalaninok után történő hasítás révén) együttesen teszi lehetővé, hogy az intracelluláris MBP-ből származó peptidek megjelenjenek az MHC II molekulákon.

Központi idegrendszeri relevancia és T-sejtes válasz

A kutatás nem állt meg az in vitro modelleknél: négy HLA-DR15-pozitív SM-beteg agyszövetéből származó mintát is elemeztek. Az eredmények megdöbbentőek voltak: az MBP-eredetű peptidek a teljes agyi immunopeptidóma jelentős hányadát (több mint 5%-át) tették ki, és a B-sejtekben azonosított négy peptid közül hármat az agyszövetben is megtaláltak. Bár az agyban prezentált peptidek pontos forrása (microglia vs. infiltráló B-sejtek) még vita tárgya, az immunhisztokémiai vizsgálatok igazolták a látens EBV-fehérjék (EBNA2, LMP1) jelenlétét a mintákban, ami az EBV-fertőzött B-sejtek központi idegrendszeri (CNS) jelenlétét valószínűsíti.

A klinikai jelentőséget a perifériás és liquoreredetű T-sejtes válaszok vizsgálata támasztotta alá. Az RRSM-betegek memória CD4+ T-sejtjei erőteljes proliferációval és IFN-γ szekrécióval reagáltak az új MBP-peptidekre (különösen az MBP 78–90 és 83–90 szekvenciákra), míg az egészséges kontrolloknál ez a reakció elhanyagolható volt. Hasonló specifitást mutattak a liquorból izolált T-sejtek is, ami megerősíti a folyamat patológiai relevanciáját.

A centrális tolerancia kudarca

A tanulmány talán legfontosabb immunológiai következtetése a thymus-toleranciával kapcsolatos. Bár a thymus antigénprezentáló sejtjei expresszálnak MBP-t, a vizsgálat szerint a HLA-DR15-pozitív donorok thymusszövetében nem mutatták ki a kritikus MBP-peptideket. Ez azt jelenti, hogy ezek az epitópok a thymusban „rejtve maradnak”, így az ezeket felismerő CD4+ T-sejtek elkerülik a negatív szelekciót. A perifériára kijutva ezek a nyugalmi, de potenciálisan autoreaktív sejtek később aktiválódhatnak, amikor egy EBV-fertőzés során a B-sejtek elkezdik prezentálni a korábban rejtett epitópokat.

Új paradigma: a klasszikus epitópok átértékelése

A vizsgálat egyik legprovokatívabb eredménye, hogy a korábban immunodominánsnak tartott, klasszikus MBP 83–99 peptidet az immunopeptidomikai elemzések során nem sikerült detektálni sem a sejtekben, sem az agyszövetben. A funkcionális tesztek is azt igazolták, hogy az SM-betegekből származó T-sejtklónok valójában a rövidebb, természetes feldolgozású peptideket ismerik fel, nem pedig a mesterségesen szintetizált hosszabb verziót. Ez alapvetően változtathatja meg az SM-kutatásban használt antigén-modellek megítélését.

Összegzés

A tanulmány egy koherens, új modellt kínál az SM patogenezisére, amelyben a genetikai hajlam és a környezeti trigger molekuláris szinten találkozik. Az EBV-fertőzés a B-sejtek antigénfeldolgozásának módosításával olyan „kriptikus” autoantigéneket tesz láthatóvá, amelyek ellen nincs kiépült tolerancia. Ez a mechanizmus közvetlen magyarázatot adhat arra, hogyan indítja el a vírusfertőzés az autoimmun folyamatot, utat nyitva új terápiás stratégiák – például az EBV elleni vakcináció vagy a specifikus B-sejt-célzott terápiák – előtt.

Wang J, Qiu Y, Marti Z, et al. EBV infection and HLA-DR15 jointly drive multiple sclerosis by myelin peptide presentation. Cell. 2026;189:569–584. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.046