Cancer Neuroscience: Az onkológia új dimenziója – Idegi jelek, szinapszisok és neuro–immun hálózatok a tumorprogresszió szolgálatában

A daganat és az idegrendszer kapcsolatának gondolata nem teljesen új keletű, ám sokáig a perifériára szorult az onkológiai gondolkodásban. A modern kutatások – különösen a Signal Transduction and Targeted Therapy hasábjain 2026-ban megjelent átfogó tanulmány (Zhang és mtsai) – azonban világossá tették: a daganatok „idegi érintettsége” nem mellékes kísérőjelenség, hanem a tumor növekedésének, inváziójának és terápiarezisztenciájának egyik kulcsmotorja. Ez a felismerés hozta létre a „cancer neuroscience” diszciplínáját, amely az onkológia és az idegtudomány határterületén vizsgálja, hogyan „hackelik meg” a ráksejtek a szervezet idegi hálózatait saját túlélésük érdekében.

A jelenlegi tudományos konszenzus szerint a tumorsejtek és az idegrendszer közötti kommunikáció két fő csatornán zajlik:

1. Közvetett kölcsönhatások: parakrin módon, oldott mediátorok (neurotranszmitterek, citokinek) révén.
2. Közvetlen kapcsolódás: fizikai kontaktus, sőt, valódi szinapszisok kialakítása révén.

1. Parakrin és neuroendokrin „párbeszéd”: Amikor a daganat hallgatózik

A tumor mikrokörnyezete (Tumor Microenvironment – TME) egy kémiai jelektől hangos tér, ahol az idegrostok végződései és a daganatsejtek folyamatosan „beszélgetnek”. A kutatások igazolták, hogy a tumorsejtek nemcsak passzív befogadói az idegi jeleknek, hanem maguk is képesek neurotrof faktorokat termelni, ezzel mintegy „magukhoz édesgetve” az idegrostokat (axonogenezis).

A neuroligin-család és a glioma-növekedés

A központi idegrendszeri daganatok, különösen a gliomák esetében az egyik legizgalmasabb felfedezés a neuroligin-3 (NLGN3) szerepe. Ez a szinaptikus adhéziós molekula normál esetben a neuronok közötti kapcsolatok stabilitásáért felel. Kiderült azonban, hogy az aktív neuronokból a tumorkörnyezetbe kerülő, lehasított NLGN3 a gliomasejteken a PI3K–mTOR jelátviteli utat aktiválja.

• Klinikai jelentőség: A magas NLGN3-szint a gliomákban rosszabb prognózissal társul. Ez a mechanizmus rávilágít arra, hogy a beteg agyának saját neuronális aktivitása (a gondolkodás, az érzékelés elektromos jelei) kémiai úton táplálhatja a daganatot.

BDNF/TrkB tengely: Az idegi növekedés sötét oldala

A Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) az idegrendszer plaszticitásának kulcsmolekulája. A daganatbiológiában azonban a BDNF és receptora, az NTRK2/TrkB (tropomiozin-receptor-kináz B) egy veszélyes proliferációs hurkot képez.

• A neuronális aktivitás hatására felszabaduló BDNF a tumorsejteken lévő TrkB receptorokhoz kötődve osztódást indukál.
• Ez a jelenség nem korlátozódik az agydaganatokra: pancreasdaganatokban a tumorsejtek által termelt NGF (Nerve Growth Factor) és BDNF kifejezetten serkenti a daganatot beidegző idegek növekedését (axonogenezis), ami viszont visszahat a tumorra, agresszívabb fenotípust eredményezve. A pancreasrák közismert fájdalmassága és korai perineurális terjedése részben erre a mechanizmusra vezethető vissza.

Neurotranszmitterek mint onkogén mediátorok

A klasszikus neurotranszmitterek – mint az acetilkolin, noradrenalin (norepinefrin) vagy a szerotonin – hatása a tumorsejtekre rendkívül szövet- és receptorspecifikus.

• Szimpatikus tónus: A krónikus stressz során felszabaduló katekolaminok béta-adrenerg receptorokon keresztül gyakran daganatpromotív hatásúak (pl. emlőrákban, prosztatarákban), serkentve az angiogenezist és az inváziót.
• A Wnt/β-katenin és a STAT3 útvonalak aktiválása révén ezek a molekulák közvetlenül a sejtmagi transzkripciós programokat hangolják át a túlélés irányába.

2. A „vezetékes” kommunikáció: Szinapszisok és elektromos hálózatok

Neuron–glioma szinapszisok

Elektronmikroszkópos és elektrofiziológiai vizsgálatok igazolták, hogy a glioblastomákban a preszinaptikus neuronok és a posztszinaptikus gliomasejtek között valódi, funkcionális szinapszisok jönnek létre.

• Glutamáterg input: A leggyakoribb a glutamát-alapú kommunikáció, ahol a daganatsejtek felszínén lévő AMPA-receptorok (a gyors szinaptikus átvitelért felelős receptorok) fogadják a neuronokból érkező jeleket.
• Ezek az excitatorikus posztszinaptikus áramok (EPSC-k) kalcium-beáramlást okoznak a tumorsejtben, ami közvetlen növekedési szignált jelent.
• A kísérletek szerint az AMPA-receptorok gátlása (pl. antiepileptikumokkal) képes csökkenteni a tumor proliferációját és invázióját, ami azonnali terápiás következtetéseket sugall.

A GABAerg paradoxon

Míg az egészséges felnőtt agyban a GABA a fő gátló neurotranszmitter, a gliomákban a hatás ellentétes lehet. A diffúz középvonali gliomákban a GABAerg input – az NKCC1-kloridtranszporter sajátos expressziója miatt – nem hiperpolarizációt (gátlást), hanem intracelluláris kloridszint-emelkedést és depolarizációt vált ki.
Ez a depolarizáció – függetlenül attól, hogy glutamát vagy GABA váltja ki – a sejtosztódás egyik erős serkentője. A daganat tehát képes a gátló jeleket is növekedési szignállá konvertálni.

Tumor Microtubes (TMs) és a „szupersejt” koncepció

A gliomasejtek nem izoláltan léteznek, hanem hosszú, vékony nyúlványokkal, úgynevezett tumor microtubes (TM) rendszerekkel kapcsolódnak egymáshoz. Ezeken a csatornákon keresztül a sejtek Gap Junction (rés-kapcsolat) fehérjéken át kommunikálnak.

• Funkcionális jelentőség: Ez a hálózat lehetővé teszi, hogy a tumor egyetlen hatalmas szincitiumként viselkedjen. Ha a hálózat egyik részét támadás éri (pl. sugárterápia), a sértetlen területekről túlélési faktorokat, metabolitokat vagy ionokat (pl. Ca²⁺-hullámokat) küldhetnek a sérült zónába. Ez a mechanizmus a terápiarezisztencia egyik legfontosabb oka, és magyarázza a gliomák rendkívüli túlélőképességét.

3. A periféria offenzívája: Perineurális invázió és fájdalomérző idegek

A perifériás daganatok (pl. pancreas, fej-nyak, prosztata, gyomor) esetében az idegekkel való kapcsolat más jellegű, de nem kevésbé veszélyes.

Perineurális Invázió (PNI): Több mint útkeresés

A patológusok több mint száz éve ismerik a PNI jelenségét, amikor a daganatsejtek az idegrostok mentén, a perineurális térben terjednek. A friss kutatások azonban rávilágítottak, hogy ez nem a legkisebb ellenállás iránya, hanem aktív vonzás. A metasztatikusabb tumorokban (egérmodellekben) magasabb idegrost-sűrűséget figyeltek meg, ami arra utal, hogy a daganat képes axonogenezist indukálni, ezzel növelve saját lokális neurális „infrastruktúráját”.

Nocicepció és CGRP: A fájdalom mint növekedési faktor

Különösen érdekes a fájdalomérző (nociceptív) idegek szerepe. Gyomorrák-modellekben leírták, hogy a fájdalomérző idegek aktivációja fokozza a CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) expressziót és felszabadulást.

• A tumorsejtek válaszként növelik a CGRP-receptor komponens (RAMP1) expresszióját.
• A CGRP kötődése a tumorsejthez fokozott Ca²⁺-fluxust és MAPK/ERK útvonal aktivációt eredményez.
• Ez egy ördögi kört hoz létre: a tumor növekedése fájdalmat okoz, a fájdalom CGRP-t szabadít fel, ami tovább serkenti a tumort. A vizsgálatok szerint ez a mechanizmus a daganat-asszociált fibroblasztok (CAF) aktivációját és a metasztázisképzést is támogatja.

4. Neuro–Immun–Tumor háromszög: A stressz ára

A daganat mikrokörnyezetének megértése hiányos lenne az immunrendszer szerepének integrálása nélkül. A Zhang és mtsai. által közölt áttekintés hangsúlyozza, hogy az idegrendszer a daganat elleni immunválaszt is képes modulálni (gyakran szupprimálni).

• Adrenerg fék: A szimpatikus idegrendszeri túlsúly (pl. krónikus pszichés stressz) során felszabaduló noradrenalin gátolhatja a citotoxikus T-sejtek migrációját és ölőfunkcióját, miközben elősegíti az immunszuppresszív sejtek (pl. MDSC-k, regulatórikus T-sejtek) toborzását.
• T-sejt kimerülés: A CGRP-mediált nociceptív jelátvitel közvetlenül hozzájárulhat a CD8+ T-sejtek kimerüléséhez (exhaustion), csökkentve az immunterápiák hatékonyságát.
• Szisztémás hatások: A primer tumor által kiváltott jelek a véráramon keresztül eljuthatnak az agyba, neuroinflammációt (pl. LCN2 mediált asztrocita-aktivációt) okozva, ami visszahathat a csontvelőre, fokozva a granulocyták termelését, amelyek a tumorhoz vándorolva tovább rontják a helyzetet.

5. Klinikai perspektívák és terápiás lehetőségek

1. Potenciális terápiás stratégiák: Denerváció és béta-blokkolók: A szimpatikus túlsúly csökkentése nem-szelektív béta-blokkolókkal (pl. propranolol) több tumortípusban mutatott ígéretes eredményeket retrospektív vizsgálatokban.
2. Szinaptikus csendesítés: Az AMPA-receptor gátló perampanel (egy epilepszia ellenes gyógyszer) glioblastomában, radio-/kemoterápiával kombinálva fázis II vizsgálatokban tolerálhatónak bizonyult, és összefüggésbe hozható volt jobb túlélési mutatókkal. Ez alátámasztja a „tumor mint elektromos szerv” elméletet.
3. Gap Junction gátlás: A tumorsejtek közötti hálózat (TMs) megbontása érzékenyebbé teheti a daganatot a kemoterápiára. A meclofenamate (egy NSAID típusú gyógyszer) és a tonabersat preklinikai modellekben képes volt gátolni az asztrocita–carcinoma heterocelluláris kapcsolatokat, csökkentve az agyi áttétképzést.
4. Neurotrofin-blokád: A BDNF/TrkB útvonal gátlása (pl. entrectinibbel, larotrectinibbel, bár ezeket elsősorban NTRK-fúziókra törzskönyvezték) új értelmet nyerhet a parakrin növekedési jelek megszakításában.

Technológiai kihívások és a jövő

A terület fejlődése szorosan kötődik a modern technológiákhoz. A multiomika (genomika, transzkriptomika, proteomika integrált elemzése) és a scRNA-seq (egyes sejt szintű RNS-szekvenálás) elengedhetetlen a receptor-altípusok pontos feltérképezéséhez. A jövő útja a fejlett képalkotás (fMRI, DTI) és az RNS-alapú terápiák (mRNS-vakcinák, géncsendesítés) felé vezet, bár ezek klinikai alkalmazását még korlátozza a vér-agy gát (BBB) átjárhatósága és a specifikus célzás nehézsége.

Összegzésként elmondható, hogy a cancer neuroscience nem csupán egy újabb alfejezete a daganatbiológiának, hanem egy szemléletmód, amely újraírja a tumor mikrokörnyezetéről alkotott tudásunkat. Azt üzeni a gyakorló orvosnak: a daganat kezelésekor nem feledkezhetünk meg a beteg idegrendszeréről, a fájdalomcsillapításról és a stresszkezelésről sem, hiszen ezek biológiai szinten is befolyásolják a betegség kimenetelét.

Zhang S, Yuan L, Lin P, et al. Cancer neuroscience signaling pathways and new therapeutic strategies for cancer. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2026;11:66. doi:10.1038/s41392-025-02364-y.