ESMO: előtérben a kombinált szisztémás kezelés előrehaladott és metasztatikus prosztatarákban
Az ESMO 2026 januárjában jóváhagyott klinikai gyakorlati irányelve (CPG) az előrehaladott/metasztatikus prosztatarák (mCSPC, nmCRPC, mCRPC) diagnosztikájának, kezelésének és követésének kulcspontjait foglalja algoritmusokba, a döntéshozatalt az evidenciaszint és az ajánlás erőssége szerint strukturálva.
A dokumentum üzenete egyértelmű: a kasztrációs kezelés (ADT) továbbra is a gerinc, de önmagában többnyire már nem tekinthető optimálisnak; a legtöbb beteg esetében korai kombinációs stratégia javasolt, miközben a molekuláris tesztelés szerepe mCRPC-ben a terápiaválasztás meghatározó elemévé válik.
Kórképek és alapfogalmak
Az irányelv az előrehaladott/metasztatikus prosztatarák három klinikai állapotára fókuszál: metasztatikus kasztrációérzékeny (mCSPC), nem metasztatikus kasztrációrezisztens (nmCRPC) és metasztatikus kasztrációrezisztens (mCRPC) betegségre.
A kasztrációrezisztencia definíciója: progresszió ADT mellett, kasztrációs tesztoszteronszint mellett; nmCRPC-ben mindehhez társul, hogy hagyományos képalkotón (csontszcintigráfia, CT) nincs kimutatható áttét (M0).
Patológiai és molekuláris szempontból a guideline kiemeli többek között, hogy mCSPC-ben germline genetikai vizsgálat javasolt (pl. BRCA1/2, MMR-gének), és az mCRPC biomarker-tesztelés ajánlásai külön fejezetben szerepelnek.
mCSPC: ADT + ARPI mint új alap, szelektáltan triplet
A mCSPC kezelési paradigmája a dokumentum szerint lényegesen átalakult: az ADT megmaradt alapkezelésnek, ugyanakkor a betegek „minimum” további szerrel történő kiegészítése (különösen androgénreceptor-jelpálya-gátlóval, ARPI) általános megfontolást igényel, ha nincs súlyos kontraindikáló komorbiditás.
Több III. fázisú vizsgálat alapján az abirateron, apalutamid, darolutamid és enzalutamid ADT-hez adása PFS/OS előnnyel és klinikailag releváns végpontok javulásával járt.
A guideline rögzíti, hogy a docetaxel (6 ciklus) ADT-hez adása OS-t javíthat de novo mCSPC-ben, azonban a triplet (ADT + docetaxel + ARPI) OS-előnye miatt a docetaxel „duplet” (ADT + docetaxel) rendszerint háttérbe szorul, kivéve ha ARPI nem elérhető.
A triplet stratégia evidenciáit a PEACE-1 (ADT+docetaxel+abirateron vs ADT+docetaxel; OS HR 0,75) és az ARASENS (ADT+docetaxel+darolutamid vs ADT+docetaxel; OS HR 0,68) adatai adják, másodlagos végpontokkal összhangban.
Az irányelv hangsúlyozza: nincs prospektív, randomizált vizsgálat, amely közvetlenül összevetné a tripletet (ADT+docetaxel+ARPI) az ADT+ARPI duplettel, ezért addig mindkét megközelítés mérlegelendő, különösen de novo, nagy volumenű betegségben, megfelelő terhelhetőség és beteg-egyetértés esetén.
A docetaxel standard időtartama 6 ciklus, míg az ARPI-kat a vizsgálatokban progresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatták; a kezelés-időtartam csökkentésének gondolata (QoL-javítás céljából) jelenleg kísérletes.
Primer tumor sugárkezelése de novo mCSPC-ben három III. fázisú vizsgálat (HORRAD, STAMPEDE, PEACE-1) alapján összességében PFS-javulást, de nem konzisztens OS-előnyt mutatott.
A STAMPEDE előre tervezett alcsoport-analízisében alacsony volumenű betegségben OS-előny társult prosztata RT-hez, míg PEACE-1-ben ez nem igazolódott; ugyanakkor PEACE-1-ben a prosztata RT javította a CRPC-mentes túlélést és késleltette a súlyos genitourináris eseményeket, ami a guideline szerint indokolhatja alkalmazását az OS-hatás inkonzisztenciája mellett is.
Az ajánlások mCSPC-ben többek között:
- De novo, alacsony volumenű mCSPC-ben ADT + ARPI erősen ajánlott (I, A), több választható ARPI-val.
- De novo, nagy volumenű mCSPC-ben, docetaxelre alkalmas betegnél ADT + docetaxel + ARPI ajánlott (II, A); docetaxelre nem alkalmasnál ADT + ARPI (I, A).
- A primer tumor RT-je szisztémás kezeléssel kombinálva alacsony volumenben ajánlott (II, A), és nagy volumenben is megfontolható a súlyos GU-tünetek megelőző hatása miatt (II, B).
- Havi zoledronsav/denosumab mCSPC-ben nem ajánlott (II, E).
nmCRPC: magas kockázatban ARPI-trió, NGI opcionális
nmCRPC-ben a kimenetelt a guideline szerint többek között a Gleason-score és a PSA-duplázódási idő befolyásolja; a 10 hónap alatti PSA-duplázódási idő a kedvezőtlen prognózisú, „magas kockázatú” csoport definíciója volt a modern vizsgálatokban.
Három III. fázisú tanulmányban ADT-hez adott apalutamid/darolutamid/enzalutamid a primer végpontként vizsgált metasztázismentes túlélést és a végső analízisekben az OS-t is szignifikánsan javította placebóhoz képest. A következő generációs képalkotás (különösen PSMA-PET/CT) nagyobb szenzitivitása/specificitása miatt gyakori az „upstaging”, ugyanakkor a guideline nmCRPC-ben a NGI-t opcionálisnak tekinti.
Ajánlás: magas kockázatú nmCRPC-ben (PSA-duplázódás ≤10 hónap, becsült várható élettartam ≥5 év) ADT mellé apalutamid vagy darolutamid vagy enzalutamid javasolt, ha korábban nem alkalmazták (I, A).
mCRPC: terápiaválasztás biomarkerek, szekvencia és csontvédelem mentén
Az irányelv mCRPC-ben külön tárgyalja a „nem ismert genetikai eltéréssel” és a „molekulárisan definiált” alcsoportok kezelését, algoritmusokkal. A klasszikus citotoxikus opciók közül docetaxel volt az első, amely OS-előnyt igazolt mCRPC-ben (TAX 327; docetaxel+prednison vs mitoxantron+prednison), és a guideline részletezi a toxicitásprofilt, illetve a 2-hetenkénti docetaxel-séma lehetőségét szelektált betegeknél.
Docetaxel után cabazitaxel OS-előnyt mutatott mitoxantronhoz képest, és a dózisoptimalizálás (20 mg/m²) csökkenthette a febrilis neutropenia kockázatát OS-kompromisszum nélkül; idősebbeknél 2-hetenkénti cabazitaxel-séma is szóba kerül.
A célzott radioizotóp-terápiák közül a guideline ismerteti:
- 223Ra (ALSYMPCA): szimptomatikus, csontdomináns mCRPC-ben OS- és SRE-első eseményig eltelt idő javulás.
- 177Lu-PSMA-617 (VISION): korábban ARPI-val és 1–2 taxánregimennel kezelt, PSMA-PET alapján PSMA-pozitív (és PSMA-negatív léziót nem mutató) mCRPC-ben PFS- és OS-előny a legjobb standard kezeléshez képest.
- A PSMAfore vizsgálatban (taxán-naiv, progresszív mCRPC-ben ARPI-váltással szemben) 177Lu-PSMA-617 rPFS-előnyt és QoL/pain végpontok javulását mutatta, miközben az OS-különbséget a magas crossover elfedhette.
Szekvenálás: a guideline „meggyőző” evidenciát említ abirateron és enzalutamid közötti kereszt-rezisztenciára; második ARPI alkalmazása csak mérsékelt hatékonyságot hoz, és a PLATO sem igazolta az abirateron+enzalutamid kombináció rPFS-előnyét enzalutamid alatti PSA-progressziót követően.
A CARD vizsgálatban docetaxel-prekezelt, ARPI-ra 12 hónapon belül progrediáló mCRPC-ben cabazitaxel rPFS- és OS-előnyt adott abirateron/enzalutamid váltással szemben. A 223Ra és abirateron kombinációja az ERA 223-ban fokozott töréskockázattal járt, míg enzalutamid+223Ra (PEACE-3) rPFS- és OS-javulást jelzett, ugyanakkor a guideline rögzíti: csontvédő kezelés (BPA) kötelező e kombináció mellett.
Biomarker-vezérelt kezelés: mCRPC-ben minden betegnél ajánlott genomikai tesztelés legalább BRCA1, BRCA2, CDK12, PALB2 eltérésekre, ideálisan az első mCRPC-kezelés előtt, és ARPI-kezelést követően dMMR vizsgálat is ajánlott.
BRCA-alteráció esetén az irányelv PARP-gátlót priorizál docetaxellel és második ARPI-val szemben, és összefoglalja az ARPI+PARPi kombinációk (pl. enzalutamid+talazoparib; abirateron+olaparib; abirateron+niraparib) klinikai vizsgálati eredményeit is.
A guideline jelzi, hogy bizonyos HRR-gének (pl. CHEK2, ATM) esetén a PARPi előnyének evidenciája nem meggyőző, ritkább eltéréseknél pedig kevés az adat.
Csontvédelem: mCRPC-ben csontmetasztázis esetén denosumab vagy zoledronsav alkalmazása ajánlott az anticancer kezelés mellett, továbbá részletesen tárgyalt a kalcium-/D-vitamin pótlás, a szérumkalcium-monitorozás, valamint a fogászati előkészítés és az állcsont-osteonecrosis kumulatív kockázata miatti felülvizsgálat.
Utánkövetés és támogató kezelés: strukturált monitorozás, frailty és CV-rizikó fókusz
mCSPC-ben a guideline 6 hónap után 3–6 havonkénti (vagy szükség szerint gyakoribb) klinikai kontrollt és PSA/labor követést javasol, képalkotással a PSA-val azonos gyakorisággal vagy 6 hónapnál egyszer, majd PSA-emelkedés/klinikai progresszió esetén.
ADT mellett hangsúlyos az életmód- és szövődménymenedzsment: aerob+rezisztencia edzésprogram, csontsűrűségmérés kockázat szerint, megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitel, valamint kardiovaszkuláris rizikó monitorozása és magas CV-kockázat esetén kardiológiai bevonás. mCRPC-ben 3–6 havonkénti PSA- és képalkotó monitorozás javasolt, és időseknél (≥65 év) geriátriai szűrés/állapotfelmérés is mérlegelendő szisztémás kezelés előtt.
Fizazi K, Attard G, Azad AA, et al. Advanced and metastatic prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2026. doi:10.1016/j.annonc.2026.01.015.
