Hasnyálmirigyrák: jelátviteli útvonalak az EMT-hez kötődő kemorezisztencia hátterében

A terápiás kudarcok fő okai

A cikk kiindulópontja, hogy a daganatellenes gyógyszerekkel szembeni rezisztencia az egyik fő oka annak, hogy terápiák kudarcot vallanak, és a daganatok áttétet képeznek. A szerző hangsúlyozza: a rezisztencia miatt a rákos sejtek „túlélő üzemmódba” kerülnek, majd távoli helyekre jutva új, szintén ellenálló tumorgócokat hozhatnak létre.​

A fókusz a hasnyálmirigy-vezeték eredetű adenokarcinómára (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) esik, amely a leírás szerint a hasnyálmirigyrák leggyakoribb formája, és a diagnosztizált esetek túlnyomó többségét adja. A PDAC kezelése azért különösen nehéz, mert gyakran késői stádiumban ismerik fel, és a terápia útjában álló akadályok között a gyógyszerrezisztencia világszerte meghatározó tényező.​

Az EMT mint rezisztenciagenerátor

A kutatócsoport értelmezésében a rezisztencia egyik központi biológiai eseménye az epiteliális–mezenchimális átmenet (EMT), amely dinamikusan zajló folyamat. EMT során a korábban „helyhez kötött” epiteliális sejtek migrációra képes, orsó alakú mezenchimális sejtek irányába tolódnak el, és ez a változás a cikk szerint a gyógyszerekkel szembeni ellenállást is erősíti.​

Az EMT két, terápiás szempontból meghatározó következménye:

• az EMT invazívabb fenotípushoz és a sejthalállal szembeni ellenálláshoz társul, ami kedvez a kezelés alatti túlélésnek;
  ​
• az EMT fokozott effluxpumpa-aktivitással is összefügghet, így a kemoterápiás szerek „kiszivattyúzódhatnak” a tumorsejtből, rontva a terápia hatását.
  ​

ERK: meghatározó, de nem egyedüli jelátviteli útvonal

A cikk szerint az UVA-csoport célja az volt, hogy feltárja azokat a jelátviteli útvonalakat, amelyek a PDAC-ban a gyógyszerrezisztenciát alátámasztják. A kutatók információelméleti megközelítést is alkalmaztak: a „mutual information” (kölcsönös információ) fogalmát használták annak megértésére, hogyan kapcsolódik a jelátviteli aktivitás az EMT kiváltásához és ezzel a rezisztens sejtes állapot kialakulásához.​

A bemutatott eredmények alapján a jelátvitel „nagy részéért” egy ERK nevű kináz felel, és a kölcsönös információ számítása következetesen az ERK domináns szerepét jelezte. A szerző ugyanakkor egyértelművé teszi: az ERK nem „magányos szereplő”, vagyis az EMT aktiválása több jelút együttállásának következménye.​

Érdemi újdonságként jelenik meg, hogy a csoport a leírás szerint egyetlen sejtszinten is képes volt „dekódolni” az ERK-jelet, és így összekapcsolni azt az EMT-vel. Ez a kapcsolat a cikk narratívája szerint alátámasztotta, hogy az EMT a PDAC-ban a gyógyszerrezisztencia egyik meghatározó alapmechanizmusa.​

Heterogenitás és „jelút-csere”

A szöveg külön hangsúlyt ad az EMT heterogén természetének: egy tumoron belül egyszerre lehetnek jelen „stacioner” epiteliális sejtek, teljesen mezenchimális (orsó alakú) sejtek, valamint átmeneti, „hibrid” állapotú sejtek is. A teljesen mezenchimális sejtek a leírás szerint gyógyszerrezisztensek, invazívak, és a narratívában „a lehető legközelebb állnak a halhatatlansághoz”, amennyiben a ráksejtek túlélőképességét nézzük.​

A kutatók arra is rákérdeztek, mi történik, ha az ERK-aktivációt gátolják: a beszámoló szerint ekkor egy másik kináz, a JNK „lépett elő”, és jelátviteli szinten képes volt az EMT felé terelni a rendszert. A cikk kitér arra is, hogy az EMT heterogenitását nem kizárólag kinázjelek formálják: az egyes tumorsejtek eltérő mértékben találkozhatnak „átalakító” tényezőkkel (például növekedési faktorokkal), ami tovább növeli a sejtes sokféleséget.​

A szerzők megállapítása szerint az EMT heterogenitásának növekedése rosszabb betegkimenetellel társul. A szöveg emellett felidézi, hogy az EMT a metasztázisképzés irányába tolhatja a daganatbiológiát, és összefügghet daganati őssejtszerű állapotok kialakulásával is, amelyek eleve kevésbé érzékenyek több kemoterápiás ágensre.​

A kutatás gyakorlati jelentősége, hogy a feltárt jelátviteli útvonalak alapján olyan gyógyszerkombinációk azonosíthatók, amelyek javíthatják a kemoterápiás válaszkészséget. A szerzők következtetése szerint az ERK-gátlók PDAC-terápiához való hozzáadása mérsékelheti az EMT-hez kapcsolódó kemorezisztenciát.

Delthia Ricks: Drug resistance in pancreatic cancer: Scientists pinpoint major and minor signaling pathways that drive it (Science X Network / MedicalXpress, 2025. december 9.). A cikk a Science Signaling közleményét ismerteti: Michelle C. Barbeau et al.: The kinase ERK plays a conserved dominant role in the heterogeneity of epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer cells, Science Signaling (2025), DOI: 10.1126/scisignal.ads7002.