Szív-érrendszeri betegségek és daganatképződés: a „fordított kardio-onkológia” lehetséges mechanizmusai
A kardiovaszkuláris betegségek és a daganatok kapcsolatát eddig többnyire abból a nézőpontból vizsgálták, miként károsítja a daganat vagy annak kezelése a szívet és az érrendszert. Az áttekintett közlemény ezzel szemben azt foglalja össze, hogy a kardiovaszkuláris kórképek önmagukban is teremthetnek olyan szisztémás biológiai környezetet, amely elősegítheti a daganatok kialakulását és progresszióját.
Közös kockázati háttér és patogenetikai átfedések
A review szerint a kardiovaszkuláris betegségek és a daganatok nem csupán gyakoriságuk miatt jelentenek kiemelt népegészségügyi terhet, hanem azért is, mert kockázati tényezőik és alapvető patomechanizmusaik részben közösek. A szerzők a „reverse cardio-oncology” keretében azt tárgyalják, hogy a szív-érrendszeri betegségekhez társuló szisztémás zavarok – így a neurohormonális aktiváció, az oxidatív stressz, a gyulladás, az immunsejt-átprogramozódás és a keringő faktorok felszabadulása – miként járulhatnak hozzá a daganatprogresszióhoz.
A közös kockázati tényezők közül a cikk három területet emel ki: a diabéteszt, az obesitast és a genetikai meghatározottságot. A diabéteszhez társuló hyperglykaemia, hyperinsulinaemia és inzulinrezisztencia nemcsak a kardiovaszkuláris károsodás, hanem a tumorsejt-proliferáció és az apoptózisgátlás irányába ható jelátviteli folyamatokat is serkenti. Az obesitas kapcsán a perzisztáló, alacsony intenzitású szisztémás gyulladás, az adipocyták és macrophagok közötti kölcsönhatások, valamint a hormonális és metabolikus eltérések képeznek közös patológiai alapot. A genetikai tényezők között több olyan gén és jelátviteli út szerepel, amely mindkét kórképben releváns lehet, köztük a JAK2, a TET2, az ATM, az LRP6, valamint a Wnt/β-catenin útvonal elemei.
A közös mechanizmusok rendszerszintű jelentősége
A szerzők több olyan folyamatot is ismertetnek, amelyek egyszerre kapcsolhatók kardiovaszkuláris betegségekhez és daganatképződéshez. Ezek egyike a pyroptosis, amely szabályozott, gyulladásos sejthalálforma, és különösen az inflammaszóma-aktivációval összefüggésben válhat jelentőssé. Atherosclerosisban az endothelkárosodás, a fokozott vascularis permeabilitás és a gyulladásos mediátorok felszabadulása olyan biológiai környezetet hozhat létre, amely kedvez a daganatos sejtek távoli megtelepedésének és terjedésének.
Kiemelt helyet kap a klonális hematopoiesis of indeterminate potential, vagyis a CHIP, amely tartós gyulladás révén fokozhatja a kardiovaszkuláris kockázatot, miközben a hematológiai malignitások kialakulásának valószínűségét is emeli. A cikk szerint a TET2-, DNMT3A- és ASXL1-mutációk ilyen összefüggésben különösen fontosak lehetnek. Szintén közös patogenetikai tényezőként jelenik meg a bélmikrobiom zavara: a dysbiosis és a mikrobiom-eredetű metabolitok elősegíthetik az atherosclerosist, a thrombosis kialakulását és a vascularis gyulladást, miközben a tumorangiogenezist és a sejtszaporodást is támogathatják.
Hogyan segítheti elő a kardiovaszkuláris betegség a daganatprogressziót
A review több, egymással összefonódó mechanizmust tárgyal. Az egyik a neurohormonális aktiváció, ezen belül a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer fokozott működése. Az Ang II–AT1R tengely a szerzők összefoglalása szerint növelheti a VEGF- és EGFR-jelátvitelt, elősegítheti az angiogenezist, gátolhatja az apoptózist, és aktiválhat olyan downstream útvonalakat, mint a PI3K/AKT/mTOR, a JAK/STAT3 vagy a RAS/RAF/ERK, amelyek a malignus transzformáció és invázió szempontjából meghatározók.
Az oxidatív stressz szintén kulcsszereplő. A cardialis hypertrophia és remodelling során felszaporodó reaktív oxigéngyökök nemcsak a myocardium károsodásához járulnak hozzá, hanem tumorsejtekben is módosíthatják a génexpressziót, fokozhatják a proliferációt, valamint gátolhatják az apoptózist. A ROS közvetítésével a PTEN gátlása és az AKT-aktiváció olyan sejttúlélési előnyt biztosíthat, amely támogatja a daganatfejlődést.
A gyulladás és az immunsejtek átprogramozódása a cikk egyik legfontosabb állítása. Szívelégtelenség és myocardialis infarctus után tartós immunaktiváció és myeloid átprogramozódás jöhet létre, amely távoli szövetek, köztük a tumor mikrokörnyezete felé is hat. A szerzők idézik azokat a kísérletes adatokat, amelyek szerint infarctust követően az epigenetikailag átprogramozott myeloid sejtek immunszuppresszív állapotot alakíthatnak ki, amit a daganat a saját növekedése érdekében használhat fel.
Keringő faktorok és miRNS-ek szerepe
A közlemény hangsúlyozza, hogy a károsodott szív nem pusztán lokális szervi eltérések forrása, hanem keringő faktorok révén távoli szervekre is hat. A szívelégtelen szívből és a vascularis endotheliumból felszabaduló mediátorok között a szerzők említik az endothelin-1-et, az arginin-vazopresszint, továbbá a SERPINA3-at, amelyek angiogenezist, sejtmigrációt és daganatprogressziót támogató folyamatokhoz kapcsolódhatnak. Külön kiemelik az OSM–STAT3–SERPINA3 tengely lehetséges jelentőségét a tumorérképződésben.
A review külön fejezetet szentel a mikroRNS-eknek, amelyek a kardiovaszkuláris betegségek és a daganatok közötti jelátviteli kapcsolat fontos közvetítői lehetnek. A szerzők szerint a miRNS-ek az angiogenezis, az immunválasz és a fibrosis szabályozásán keresztül járulhatnak hozzá a daganatfejlődéshez. Példaként említik, hogy ischaemiás szívelégtelenségben a cardiomyocytákból származó, miR-22-3p-ben gazdag exoszómák csökkenthetik a tumor ferroptosis iránti érzékenységét, ami tumoros növekedési előnyt jelenthet. További, mindkét kórképben releváns miRNS-ként szerepel a miR-21, a miR-31, a miR-155, a miR-126 és a miR-200 család. A szerzők ugyanakkor hangsúlyozzák, hogy e területen számos mechanisztikus kérdés még tisztázatlan.
kardiovaszkuláris gyógyszerek és onkológiai vonatkozások
A szerzők áttekintik a gyakran alkalmazott kardiovaszkuláris gyógyszerek lehetséges daganatos következményeit is. A kalciumcsatorna-blokkolók esetében az epidemiológiai adatok ellentmondásosak, de a review alapján a vesedaganat kockázatának emelkedése tűnik a leginkább konzisztens megfigyelésnek, míg az emlő- és tüdőrákkal kapcsolatos eredmények bizonytalanabbak.
A statinokkal kapcsolatban a cikk kettős képet rajzol fel: egyes adatok szerint bizonyos daganatok kockázatát növelhetik, más vizsgálatok viszont daganatellenes hatásukat valószínűsítik a proliferáció, az angiogenezis és a metastasisképződés gátlásán keresztül. A thiazid diuretikumoknál a bőr- és colorectalis daganatokkal való lehetséges kapcsolat merül fel, ugyanakkor a bizonyítékok nem teljesek. Ezzel szemben az antiplatelet szerek, különösen az aszpirin, a közlemény szerint kedvező onkológiai hatásokat mutatnak, főként a colorectalis és más gastrointestinalis daganatok esetében, részben az angiogenezis, a DNS-javítás és a metastasis gátlása révén.
Chen Z, Ren S, Li L, Zhang L. Cardiovascular diseases as systemic modulators of oncogenesis: Mechanisms and clinical implications. Genes & Diseases. 2026; közlésre elfogadott, journal pre-proof verzió.
