A légutak nyálkahártya-immunitása: biológiai funkciók, betegségek, megelőzés és terápia

Három védelmi réteg, öt feladat

A felső légutak – az orrüreg, a garat és a gége – számos légúti kórokozó, köztük az influenzavírus és a SARS-CoV-2 első fertőzési helyei. A korai felső légúti fertőzést követheti az alsó légutak érintettsége, ezért a lokális immunitás a kolonizáció megelőzésének és az alsó légúti károsodás kivédésének lényeges eleme.

A rendszer induktív helyeit az orrhoz társult nyirokszövet és a hörgőkhöz társult nyirokszövet alkotja. Az előbbiben a Waldeyer-féle garatgyűrű tölti be a fő immunológiai őrszem szerepét, az utóbbi pedig a hörgők elágazásainál szervez immunválaszt. Az itt aktiválódó lymphocyták integrin- és kemokinfüggő homing révén jutnak a lamina propriába és a mirigyek stromájába, ahol effektorválaszt fejtenek ki.

A légúti nyálkahártya három összehangolt védelmi rétegre – epithelialis barrierre, veleszületett és adaptív immunitásra – épül. Ezek az immuntoleranciát, a barrier védelmét, a kórokozó-eltávolítást, a szöveti regenerációt és a tartós immunmemóriát biztosítják. A Treg-sejtek, az IL-10 és a TGF-β féken tartják az ártalmatlan inhalált antigénekkel és a kommenzális mikrobákkal szembeni gyulladást. A tolerogén dendritikus sejtek mikrobiális metabolitok, rövid láncú zsírsavak és A-vitamin-származékok hatására Treg-differenciációt segítenek.

A barrier és a gyors válasz

A szoros sejtkapcsolatok akadályozzák a mikroorganizmusok és részecskék átjutását; az IL-22 fokozza a tight junction fehérjék expresszióját. A kehelysejtek nyákja csapdába ejti a belélegzett anyagokat, a csillók pedig a garat felé továbbítják azokat. A subepithelialis plazmasejtek által termelt szekretoros IgA (SIgA) gátolja a kórokozók tapadását és invázióját, míg a hám β-defenzineket és LL-37/hCAP-18-at választ ki.

Barrierkárosodáskor a macrophagok, neutrophilek és interferonok gyorsan mobilizálódnak. A korai, proinflammatorikus macrophagok TNF-α-t, IL-1β-t és IL-6-ot termelnek, antigént prezentálnak, majd a fertőzés oldódásával reparatív fenotípusra váltanak. A neutrophilek phagocytosissal, antimikrobiális enzimekkel, reaktív oxigéngyökökkel és neutrophil extracelluláris csapdákkal korlátozzák a kórokozókat. A mintázatfelismerő receptorok az IRF3/NF-κB útvonalon I-es és III-as típusú interferonokat indukálnak.

Az adaptív válaszban az M-sejtek antigént juttatnak a dendritikus sejtekhez. A dendritikus sejtek a naiv T-sejteket CD8+ citotoxikus, illetve CD4+ segítő sejtek irányába differenciáltatják. A CD4+ sejtek CD40–CD40L kölcsönhatással, valamint IL-21, IL-4 és TGF-β révén segítik a B-sejtek aktivációját, affinitásérését és immunglobulin-izotípusváltását. A légúti felszíneken domináns SIgA az összes immunglobulin mintegy 70%-át teszi ki, és intranazális oltással hatékonyabban indukálható, mint intramuscularis vakcinációval.

A fertőzés megszűnését a regeneratív szakasz követi. Az M2 macrophagok IL-10-et és TGF-β-t választanak ki, valamint kollagén, fibronectin és proteoglikánok szintéziséhez, illetve átrendeződéséhez járulnak hozzá. Az IL-22 serkenti az epithelialis őssejtek proliferációját és a szoros sejtkapcsolatok újraszerveződését. Az ILC3-sejtek IL-17- és IL-22-termelése szintén részt vesz a nyálkahártya védelmében és helyreállításában. E folyamatok összehangoltsága alapvető a légúti integritás fenntartásában fertőzést követően.

Memória, fertőzés, gyulladás

A tartós humorális védelemben a hosszú életű plazmasejtek folyamatos antitesttermelése és a memória-B-sejtek gyors újraaktiválódása egészíti ki egymást. A légúti mucosában IgA-termelő sejtek az orrhoz társult nyirokszövetben is hosszú ideig fennmaradhatnak. A helyi memória-B-sejtek a tüdőben és a felső légutakban telepednek meg; újbóli expozíciókor nagy affinitású IgA- és IgG-termelő plazmasejtekké alakulnak. A szövetrezidens memória-T-sejtek közvetlen antigénspecifikus védelmet adnak: a CD8+ sejtek citolitikus és IFN-γ-közvetített, a CD4+ sejtek a CD8+ memória fennmaradását és a B-sejtes választ támogató funkciót látnak el.

Vírusfertőzésben a csillós hám, a nyákréteg és az SIgA együttesen korlátozza a behatolást. A RIG-I, az MDA5 és a Toll-like receptorok az interferon által stimulált géneken keresztül gátolják a replikációt. Az IL-17 mérsékelt aktivációja támogatja a neutrophil-toborzást, a mucin- és antimikrobiálispeptid-termelést, valamint a barrier helyreállását, túlműködése azonban immunkárosodást okozhat.

Bakteriális fertőzésekben az epithelialis–nyák–SIgA tengely mellett a lysozym, a lactoferrin és az antimikrobiális peptidek is azonnali védelmet nyújtanak. A Th17/IL-17 útvonal különösen fontos az extracelluláris baktériumok eliminációjában, de tartós fokozódása rontja a hám integritását. A Streptococcus pneumoniae exoglikozidázai és IgA1-proteáza gyengíthetik a nyálkahártya antitestmediált védelmét. A kiegyensúlyozott légúti mikrobiom kolonizációs rezisztenciát biztosít, míg a dysbiosis ezt a gátat megbontja.

Asztmában az epithelialis alarminok – IL-25, TSLP és IL-33 – ILC2- és Th2-aktiváción keresztül IL-4-, IL-5- és IL-13-domináns, eosinophil gyulladást, IgE-izotípusváltást és nyákhiperszekréciót hajtanak. Az IL-4 és IL-13 csökkenti a pIgR expresszióját, helyi SIgA-hiányt okozva. COPD-ben az ILC1-, ILC3- és IL-17-irányú válasz, továbbá a csökkent pIgR-eredetű szekréciós komponens kapcsolódik a légáramlás beszűküléséhez és a neutrophil infiltrációhoz. Cystás fibrosisban a CFTR-zavar nyákdehidratációval és károsodott mucociliaris clearance-szel jár, ami krónikus fertőzést és gyulladást segít elő.

Lokális intervenciók korlátokkal

Az inhalálható antitestek neutralizáló antitestet, egyláncú variábilis fragmentumot vagy nanobodyt juttatnak aeroszolként, illetve intranazálisan az orr–hörgő–alveolaris felszínre. A preklinikai és korai klinikai adatok szerint így a tüdőben és az orrnyálkahártyán magasabb helyi koncentráció érhető el, mint intravénás adással. Az ALX-0171 anti-RSV nanobody randomizált vizsgálatban antivirális aktivitást mutatott, de a klinikai javulás korlátozott volt. Inhalációs alkalmazásra egyetlen antitestkezelés sem rendelkezik hatósági engedéllyel; akadály a variánsfüggő affinitás, a porlasztás alatti instabilitás, az eszköz–készítmény kompatibilitása és az antitestfüggő fokozás kockázata.

Az intramuscularis vakcinák eredményesen csökkentik a súlyos alsó légúti betegségek kockázatát, de a fertőzés belépési pontján korlátozott védelmet adhatnak. A nazális vagy inhalációs vakcináció helyi SIgA- és szövetrezidens memória-sejt választ is kiválthat. Az élő attenuált platformok erős, adjuváns nélküli immunogenitást adnak, biztonsági megfigyelést igényelnek. A fehérjealegység-vakcinák biztonságosabbak, de adjuvánst és hordozórendszert igényelnek. A vírusvektorok jelentős celluláris választ váltanak ki, ugyanakkor a vektorral szembeni preexistáló immunitás gyengítheti hatásukat. A mucosalis mRNS-vakcinák esetében a nyák, a nuclease-ok és az aeroszolizálás rontja a stabilitást; az intranazális mRNS–lipidnanorészecskék primer oltásként gyengébbek voltak, emlékeztetőként viszont hatékonyabban hívták vissza a szisztémás és mucosalis memóriát.

A következő generáció fejlesztésében a felső légúti SIgA, a lokális neutralizáció, a vírusürítés és a szöveti memória mérésének kell a hatásosság részét képeznie. Az antigéntervezés a törzsspecifikus megoldásoktól a többértékű, konzervált epitópokat célzó, szélesebb védelmet nyújtó stratégiák felé halad. A nazális vakcináknál kiemelt biztonsági szempont a központi idegrendszer felé irányuló orr–agy transzport, továbbá az antigénlerakódás egyéni eltérései, az alsó légutakba jutás és – élő attenuált platformoknál – az oltás utáni ürítés. A klinikai átültetést a nyálkahártya-antigénbevitel változékonysága, a tolerogén környezet, a standardizált védettségi korrelátumok hiánya és az állatmodellek korlátozott prediktív értéke nehezíti.

Forrás: Zhang Y, Song Z, Hong W, He X, Wei X. Respiratory mucosal immunity: Biological functions, diseases, prevention and therapy. Genes & Diseases. 2026;13:102200. doi:10.1016/j.gendis.2026.102200.