CD19/BCMA célpontú CAR T-sejtek rheumatoid arthritisben: gyógyszermentes remisszió

Miért merül fel a CAR T RA-ban?

Az RA krónikus gyulladásos betegség, amely az ízületi érintettségen túl szisztémás következményekkel is járhat; kórfejlődésében genetikai hajlam és környezeti tényezők által kialakított, módosított „saját” antigénekre irányuló autoreaktivitás szerepel. Kiemelt genetikai rizikó a MHC II régióhoz kötődik (HLA-DR/DP/DQ), és a „shared epitope” koncepció a poszttranszlációsan módosított autoantigének (például citrullinált peptidek) CD4+ T-sejtes bemutatásához kapcsolódik. A szeropozitív RA-ban az ACPA-k (anti-citrullinált peptid antitestek) jelenléte jellegzetes, és a citrullinált peptidek felhalmozódása a dohányzással is összefügg.​

A jelenlegi RA-terápiák (csDMARD-ok, glükokortikoidok, bDMARD-ok és tsDMARD-ok) több gyulladásos útvonalat céloznak, mégis gyakori az elégtelen válasz, a hatásvesztés és a „difficult-to-treat” betegcsoport kialakulása, miközben a gyógyszermentes remisszió ritka. Ebben a kontextusban került előtérbe a CAR T-sejtterápia mint potenciális stratégia, elsősorban a B-sejtek (és részben plazmasejtek) célzott kiirtásán keresztül.​

A módszer lényege röviden

A CAR T-sejtek esetén a beteg T-sejtjeit ex vivo genetikailag módosítják, hogy a felszínükön egy szintetikus antigénreceptor (CAR) fejeződjön ki, majd a sejteket felszaporítva visszaadják. A CAR felépítése tipikusan egy célantigént felismerő extracelluláris scFv-ből, transzmembrán régióból és intracelluláris jelátviteli doménekből (CD3ζ + CD28 vagy 4-1BB kostimuláció) áll, és antigénkötés után citotoxikus effektor mechanizmusokkal és citokintermeléssel pusztítja a célsejteket. A klinikumban jelenleg több, FDA/EMA által engedélyezett készítmény áll rendelkezésre hematológiai malignitásokban, döntően CD19 vagy BCMA célponttal, és ezek tapasztalatait próbálják RA-ban is hasznosítani.​

Klinikai tapasztalat: 10 beteg, túlnyomórészt szeropozitív válasz

A review összesítése szerint RA-ban eddig tíz beteg kapott CAR T-sejtterápiát CD19/CD20 vagy BCMA célponttal; közülük kilenc szeropozitív esetben „remarkable” klinikai válaszokat írtak le, a tizedik, szeronegatív beteg pedig kezdetben javult, majd relapszált. A közölt esetekben gyakran szerepelt keringő CD19+ B-sejt-aplázia, amely több betegnél hetek–hónapok múlva fokozatosan rendeződött, miközben a klinikai javulás és a gyógyszermentesség fennmaradhatott. A szeropozitív esetekben több beszámoló említi az autoantitest-szintek (ACPA/anti-CCP, RF) markáns csökkenését vagy „ablation”-ját, illetve a betegségaktivitási indexek (pl. DAS28, CDAI, CRP/ESR) számottevő mérséklődését.​

A publikáció kiemeli, hogy az eddigi megfigyelések döntően esettanulmányokból származnak, és több betegnél társult autoimmun kórkép vagy B-sejtes malignitás (például DLBCL) is jelen volt, ami a terápiás környezetet és az előzménykezeléseket (például rituximab alapú kemoterápia, szteroidok) is befolyásolhatta. A szeronegatív RA-ban közölt relapszusos esetnél a szerzők megjegyzik, hogy a választott CD19-célzás különösen szokatlan lehetett a nagyon alacsony kiindulási B-sejtszám mellett, és a későbbi állapotjavulás egy autológ CD34+ hematopoetikus őssejt-transzplantáció után következett be.​

Biztonság: CRS/ICANS, LICATS és humorális kockázatok

A CAR T-sejtterápia ismert, potenciálisan életveszélyes mellékhatásai közé tartozik a citokinfelszabadulási szindróma (CRS) és a neurotoxicitás (ICANS), és a review több RA-esetben is beszámol CRS-ről, illetve egy esetben súlyos neurotoxicitásról. A szerző hangsúlyozza, hogy a tocilizumab (IL‑6R-gátló) több CAR-T terápia esetén CRS kezelésére jóváhagyott, és az infúziós centrumnak készen kell állnia a CRS gyors menedzselésére. Autoimmun beteganyagban leírták a CRS-től elkülönülő, szervspecifikus „Local Immune effector Cell-Associated Toxicity Syndrome” (LICATS) jelenséget is, amely a CAR T-expanzió/B-sejt-aplázia idején, medián ~10 nappal az infúzió után jelentkezett, és többnyire spontán vagy rövid glükokortikoidkezelésre rendeződött.​

A B-sejtek széles körű célzása miatt releváns a hypogammaglobulinaemia és a humorális immunhiány rizikója: az RA-esetekben is dokumentáltak immunglobulinszint-csökkenést (például IgG kb. 50%-os esése, illetve egyes beszámolókban IgM/IgA tartósabb redukciója), ami hosszabb távon fokozott infekciós kockázatot vethet fel és szoros monitorozást igényel. A szerző külön tárgyalja, hogy a hosszú távú hatásosság, a relapszus kockázata és a késői biztonságosság (beleértve az integráló vírusvektorokhoz kötött, „black box” figyelmeztetéssel jelzett másodlagos T-sejtes malignitások kérdését) jelenleg nem tisztázott, mivel a követés többnyire hónapokra–legfeljebb két évre terjed.​

Célzottabb stratégiák és futó vizsgálatok

A review preklinikai irányokat is bemutat: in vitro megközelítésként leírtak citrullinált peptidekkel „irányított” CAR T-sejtes autoreaktív B-sejt-eliminációt, illetve HLA‑DR1/kollagén peptid alapú CAR-konstrukciót autoreaktív CD4+ T-sejtek célzására humanizált arthritis-modellben. Szó esik CAR Treg-koncepcióról (például citrullinált vimentin felismerése, IL‑10-termelés és T-sejtproliferáció gátlása), valamint a fibroblaszt aktivációs protein (FAP) mint potenciális célpont szerepéről is, amely RA-s synoviumban fokozottan expresszálódhat. A szerző említ „in vivo” CAR T-generálási lehetőségeket is (például lipid nanopartikulummal célzott CAR mRNS-delivery), ugyanakkor ezeknél a termékjellemzés és az ismételt dózisok szükségessége is felmerülő korlát.​

A klinikai fejlesztésben több RA-t is érintő vizsgálat szerepel (különböző CD19-, CD20- és BCMA-célpontú, autológ vagy allogén konstrukciókkal), és a review kiemel egy olyan I/II fázisú összehasonlító tervet is, amely CD19-célpontú CAR T-sejteket vet össze standard rituximabkezeléssel kezelésrefrakter RA-ban.​

Freeley M. CAR T Cell Therapy for Rheumatoid Arthritis. Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 2025;68:100. doi:10.1007/s12016-025-09113-7